Gemcitabina + carboplatino + nivolumab versus gemcitabina + oxaliplatino + nivolumab en pacientes no elegibles para cisplatino con cáncer urotelial metastásico

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de = 2
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
• Carcinoma urotelial metastásico documentado histológicamente (T4b, cualquier N; o cualquier T, N 2-3) o carcinoma urotelial metastásico (mUC) (M1, estadio IV) (también denominado TCC o UCC del tracto urinario; incluyendo pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra) Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante. El cáncer de vejiga localmente avanzado debe ser inoperable sobre la base de la participación de la pared pélvica lateral o las vísceras adyacentes (etapa clínica T4b) o metástasis ganglionar voluminosa (N2-N3).
• Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1
• Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos (preferiblemente especímenes metastásicos, pero si no están disponibles, son aceptables especímenes de tumor primario que sean al menos invasores del músculo) en bloques de parafina (preferiblemente bloques) o al menos 15 portaobjetos sin teñir. Si el tejido de archivo no está disponible, los sujetos pueden ser considerados para la inscripción caso por caso después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
• Sin quimioterapia previa para inoperable localmente avanzado o mUC. Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa o quimiorradiación para el carcinoma urotelial, se requiere un intervalo sin tratamiento > 12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de la recurrencia para que se considere que no han recibido tratamiento previo en el entorno metastásico.

• No elegible para cisplatino según lo definido por al menos uno de los siguientes:

  • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Estado funcional ECOG de 2 o más
  • CTCAE v4 Pérdida auditiva audiométrica grado ≥ 2

• Demostrar una función adecuada de los órganos. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al registro:

  • Hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

  • Renal:

    • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault)

  • Hepático:

    • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en suero u orina negativo.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los sujetos masculinos deben usar métodos anticonceptivos apropiados como se indica en el cronograma a continuación. Los sujetos masculinos no están obligados a usar métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador del centro, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, menoscabar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto para los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
• Neuropatía de grado ≥ 2 (NCI CTCAE versión 4).
• Resultado positivo conocido para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C o el anticuerpo de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica. No se requieren pruebas en la selección.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase III o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 % Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o FEVI del 40 % al 50 % deben seguir un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante. médico, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Trasplante de órganos o tejidos sólidos, incluido el trasplante de células madre