Gemcytabina + karboplatyna + niwolumab w porównaniu z gemcytabiną + oksaliplatyna + niwolumab u pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną

Kryteria przyjęcia:

Uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia, aby wziąć udział w tym badaniu:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
• Histologicznie udokumentowany, miejscowo zaawansowany (T4b, dowolne N lub dowolne T, N 2-3) lub rak urotelialny z przerzutami (mUC) (M1, stadium IV) (określany również jako TCC lub UCC dróg moczowych; w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherz moczowy i cewka moczowa) Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych. Miejscowo zaawansowany rak pęcherza moczowego musi być nieoperacyjny na podstawie zajęcia ściany bocznej miednicy lub sąsiednich wnętrzności (stadium kliniczne T4b) lub dużych przerzutów do węzłów chłonnych (N2-N3).
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1
• Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie (FFPE) (preferowane próbki z przerzutami, ale jeśli nie są dostępne, dopuszczalne są próbki guza pierwotnego, które są co najmniej inwazyjne w mięśniach) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 15 niezabarwionych szkiełkach. Jeśli tkanka archiwalna nie jest dostępna, osoby badane mogą być rozważane do włączenia indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu ze sponsorem-badaczem.
• Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku nieoperacyjnego zaawansowanego miejscowo lub mUC. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową/neoadiuwantową lub chemio-radioterapię z powodu raka urotelialnego, wymagana jest przerwa w leczeniu wynosząca > 12 miesięcy między ostatnim podaniem leku a datą nawrotu, aby można było uznać, że nie byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów.

• Nie kwalifikuje się do cisplatyny zgodnie z definicją za pomocą co najmniej jednego z poniższych:

  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Stan sprawności ECOG 2 lub wyższy
  • Audiometryczny ubytek słuchu CTCAE v4 stopnia ≥ 2

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie laboratoria przesiewowe, które należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją:

  • Hematologiczne:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l

  • Nerkowy:

    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault)

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik ciąży w surowicy lub moczu.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji zgodnie z poniższym harmonogramem. Od mężczyzn nie wymaga się stosowania antykoncepcji zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza ośrodka może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone.
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
• Neuropatia stopnia ≥ 2 (NCI CTCAE wersja 4).
• Znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Testowanie podczas badania przesiewowego nie jest wymagane.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa III lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
• Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF 40%-50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego lekarza, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Przeszczep narządu litego lub tkanki, w tym przeszczep komórek macierzystych