Gemcitabin + Carboplatin + Nivolumab versus Gemcitabin + Oxaliplatin + Nivolumab bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten.
• Histologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes (T4b, beliebiges N; oder beliebiges T, N 2-3) oder metastasiertes Urothelkarzinom (mUC) (M1, Stadium IV) (auch als TCC oder UCC der Harnwege bezeichnet; einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre) Patienten mit gemischten Histologien müssen ein dominantes Übergangszellmuster aufweisen. Lokal fortgeschrittener Blasenkrebs muss aufgrund einer Beteiligung der Beckenseitenwand oder benachbarter Eingeweide (klinisches Stadium T4b) oder voluminöser Knotenmetastasen (N2-N3) inoperabel sein.
• Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert
• Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben (metastasierende Proben bevorzugt, aber falls nicht verfügbar, Primärtumorproben, die zumindest muskelinvasiv sind, sind akzeptabel) in Paraffinblöcken (bevorzugt Blöcke) oder mindestens 15 ungefärbten Objektträgern. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, können die Probanden nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt von Fall zu Fall für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Keine vorherige Chemotherapie bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder mUC. Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Chemobestrahlung wegen eines Urothelkarzinoms erhalten haben, ist ein behandlungsfreies Intervall > 12 Monate zwischen der letzten Behandlungsverabreichung und dem Datum des Rezidivs erforderlich, um im metastasierten Setting als behandlungsnaiv zu gelten.

• Cisplatin-ungeeignet gemäß mindestens einer der folgenden Definitionen:

  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • ECOG-Leistungsstatus von 2 oder höher
  • CTCAE v4 Grad ≥ 2 audiometrischer Hörverlust

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden müssen:

  • Hämatologisch:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l

  • Nieren:

    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault)

  • Leber:

    • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine negative Serum- oder Urinschwangerschaft haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und männliche Probanden müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden, wie für den Zeitrahmen unten angegeben. Männliche Probanden sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel wie im Protokoll beschrieben anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfzentrums das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden.
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
• Neuropathie Grad ≥ 2 (NCI CTCAE Version 4).
• Bekanntes positives Ergebnis für Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Eine Prüfung beim Screening ist nicht erforderlich.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse III oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF 40 % - 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des Behandelnden optimiert ist Arzt, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
• Organ- oder Gewebetransplantation einschließlich Stammzelltransplantation