Пембролизумаб и сунитиниб малат при лечении участников с рефрактерным метастатическим или неоперабельным раком тимуса

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Наличие гистологически или цитологически подтвержденного диагноза прогрессирующей (метастатической и/или нерезектабельной) карциномы тимуса, для которой недоступно радикальное лечение (включая хирургическое, лучевое или другое)
• Прогрессирующее заболевание после как минимум одного предыдущего курса химиотерапии на основе препаратов платины.
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Наличие недавно фиксированного в формалине блока опухолевой ткани, залитого в парафин (FFPE); недавно полученный архивный блок опухолевой ткани FFPE (если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, приемлемы 15 неокрашенных предметных стекол [минимум 10]) после первичной или метастатической резекции опухоли или биопсии, если они были получены в течение 3 лет исследования скрининг; пациенты с образцами опухоли старше 3 лет могут по-прежнему иметь право на участие, если так считает спонсор исследования.
• Быть готовым предоставить ткань из тонкоигольной аспирации (FNA) во время лечения или толстой биопсии опухолевого поражения; субъекты должны дать согласие на биопсию во время лечения до начала клинического исследования, однако у субъектов, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может продолжать исследование
• Будьте готовы предоставить образцы периферической крови при скрининге и в 1-й день цикла 2 и цикла 3 для корреляционных исследований.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Нет признаков неконтролируемой артериальной гипертензии, подтвержденной двумя показателями исходного артериального давления (АД), взятыми с интервалом не менее 1 часа; исходные показатели систолического АД должны быть =< 140 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического АД должны быть =< 90 мм рт.ст.; допускается использование антигипертензивных препаратов для контроля АД
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= нижняя граница нормы (НГН) по оценке либо с помощью многоканального сканирования (MUGA), либо с помощью эхокардиограммы (ЭХО)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл, проведенное в течение 28 дней после начала лечения
• Тромбоциты >= 100 000/мкл, проведенные в течение 28 дней после начала лечения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X институциональная ВГН, выполненная в течение 28 дней после начала лечения
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН, в течение 28 дней после начала лечения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень, выполненные в течение 28 дней. начала лечения
• Альбумин >= 2,5 мг/дл, проведено в течение 28 дней после начала лечения
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, проведенного в течение 28 дней после лечения посвящение
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов, проведенного в течение 28 дней после начала лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Получал предшествующую терапию сунитинибом или пембролизумабом для лечения злокачественных новообразований
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ) (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или сунитинибу или любому из их вспомогательных веществ.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2, вызванной химиотерапией, являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, включая миастенический синдром, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеются в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Значительная протеинурия на исходном уровне (> 500 мг/24 ч или > 2+ при точечном анализе)
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Кровотечение степени >= 3 в течение 4 недель после рандомизации пациента
• Недавние (< 6 месяцев) артериальные тромбоэмболические осложнения, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда
• Продолжающиеся сердечные аритмии по шкале CTCAE Национального института рака (NCI) >= 2 или удлинение интервала скорректированного интервала QT (QTc) до > 500 мс
• Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами или продуктами, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней до начала лечения пациента исследуемым препаратом (например, грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, Seville апельсины, помело], кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан); допускается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола
• Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются сильными индукторами CYP3A4/5, включая их введение в течение 10 дней до рандомизации пациентов, например, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, клевидипин, зверобой продырявленный.
• Любое условие, которое в следователе? мнение считает участника неподходящим кандидатом для получения исследуемого препарата