Ниволумаб с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с рецидивирующим гинекологическим раком высокой степени злокачественности и метастатическим перитонеальным карциноматозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь подтвержденный биопсией рак яичников или другие виды гинекологического рака (рак фаллопиевых труб, брюшины, эндометрия или шейки матки), которые рецидивировали или прогрессировали после лечения первой линии и одного или нескольких стандартных методов лечения второй линии; пациенты с раком яичников/фаллопиевых труб/перитонеального рака должны иметь резистентное или резистентное к платине заболевание (определяемое как прогрессирование на платиносодержащей схеме или рецидив в течение 180 дней после предыдущей дозы платиносодержащей схемы), но им не требуется лечение второй линии, чтобы быть подходит для этапа определения дозы; право на участие в расширенной когорте будет ограничено субъектами с эпителиальной карциномой яичника, фаллопиевой трубы или перитонеальной карциномой высокой степени злокачественности, которые рецидивировали или прогрессировали после лечения первой линии и одного или нескольких стандартных методов лечения второй линии или у которых развилась резистентность к препаратам платины после терапии первой линии (в в этом случае прогрессирование терапии второй линии не потребуется); тем не менее, для фазы увеличения дозы потенциальные субъекты не обязаны иметь рефрактерное или резистентное к платине заболевание.
• Поддающееся измерению метастатическое заболевание (по версии RECIST [v] 1.1) в брюшную полость или забрюшинные лимфатические узлы; заболевание за пределами брюшной полости допускается, если метастатические очаги также присутствуют в брюшине/забрюшинном пространстве
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мл
• Тромбоциты >= 100 000/мл
• Гемоглобин >= 9 г/дл (разрешено переливание, отвечающее этому критерию)
• Клиренс креатинина сыворотки (CL) >= 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
• Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ/сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN (= < 5 X ULN у субъектов с метастазами в кости или печень)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Субъекты должны быть >= 4 недель после лечения любой химиотерапией или другой исследуемой терапией, чтобы включить гормональные, биологические или таргетные агенты (>= 8 недель после предыдущего лечения бевацизумабом) во время первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови, за исключением предшествующей гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд аменореи); субъекты считаются неспособными к деторождению, если они стерилизованы хирургическим путем или находятся в постменопаузальном периоде (>= 50 лет и у них не было менструаций более 1 года или с сывороточным фолликулостимулирующим гормоном [ФСГ] в менопаузальном диапазоне). будет считаться постменопаузальным); субъекты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования; сексуально активные субъекты с детородным потенциалом должны дать согласие на использование контрацепции на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последней дозы ипилимумаба или ниволумаба.
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых процедур исследования
• Субъекты только в расширенной когорте: готовы пройти биопсию до и после лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с раком яичников/маточной трубы/брюшины низкой степени злокачественности
• Предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (включая язвенный колит и болезнь Крона) или любые другие известные аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, склеродермию, системную красную волчанку и аутоиммунный васкулит.
• История предшествующего злокачественного новообразования, которое, по мнению главного исследователя (PI), имеет разумную вероятность рецидива в течение периода исследования или иным образом искажает это клиническое исследование.
• Активный перитонит или дивертикулит
• Пациенты, нуждающиеся в применении кортикостероидов в дозах, превышающих эквивалент 10 мг преднизолона в день (разрешено использование ингаляционных стероидов и краткосрочного введения стероидов при аллергии на рентгеноконтрастное вещество или лечение побочных эффектов, связанных с иммунной системой)
• Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает субъекта неподходящим кандидатом для внутрибрюшинного введения. терапия; примеры могут включать подтвержденные хирургическим путем обширные внутрибрюшинные спайки или асцит большого объема.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или другое хроническое заболевание легких, требующее системной стероидной терапии, кислорода или госпитализации в анамнезе.
• Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В или С, или известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), который может повлиять на иммунитет хозяина.
• Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может отрицательно сказаться на безопасности терапии ингибиторами контрольных точек.
• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• История нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии
• Удлинение интервала QT (QT)/скорректированного интервала QT (QTc) (интервал QTc > 470 мс) с использованием метода Фридериции для анализа QTc
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит
• Тяжелая реакция гиперчувствительности при терапии биологическими препаратами (моноклональные антитела) в анамнезе.