Nivolumab con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer ginecológico recurrente o de alto grado con carcinomatosis peritoneal metastásica

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de ovario u otros cánceres ginecológicos confirmados por biopsia (cáncer de las trompas de Falopio, peritoneal, endometrial o cervical) que hayan reaparecido o progresado en los tratamientos estándar de primera línea y uno o más de segunda línea; Los pacientes con cáncer de ovario/trompas de Falopio/peritoneal deben tener enfermedad refractaria o resistente al platino (definida como progresión en un régimen que contiene platino o recurrencia dentro de los 180 días posteriores a la dosis previa del régimen que contiene platino), pero no requieren tratamiento de segunda línea para ser elegible para la fase de búsqueda de dosis; la elegibilidad para la cohorte de expansión se limitará a sujetos con carcinoma epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal de alto grado que hayan recidivado o progresado en la primera línea y uno o más tratamientos estándar de segunda línea o hayan desarrollado enfermedad resistente al platino después de la terapia de primera línea (en cuyo caso no se requerirá progresión en una terapia de segunda línea); sin embargo, para la fase de expansión de la dosis, no se requiere que los sujetos potenciales tengan una enfermedad refractaria o resistente al platino
• Enfermedad metastásica medible (según RECIST versión [v] 1.1) en la cavidad peritoneal o en los ganglios linfáticos retroperitoneales; Se permite la enfermedad fuera de la cavidad peritoneal siempre que los sitios metastásicos también estén presentes dentro del peritoneo/retroperitoneo.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mL
• Plaquetas >= 100.000/mL
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se permite la transfusión para cumplir con este criterio)
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) >= 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN (=< 5 X ULN en sujetos con metástasis óseas o hepáticas)
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Los sujetos deben estar >= 4 semanas después del tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia de investigación que incluya agentes hormonales, biológicos o dirigidos (>= 8 semanas desde el tratamiento anterior con bevacizumab) en el momento de la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero negativa a menos que hayan tenido histerectomía o menopausia previa (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea); Se considera que los sujetos no están en edad fértil si están esterilizados quirúrgicamente o posmenopáusicos (> = 50 años de edad y no han tenido menstruaciones durante más de 1 año o con hormona estimulante del folículo [FSH] sérica en el rango menopáusico se considerará posmenopáusica); los sujetos no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio; los sujetos sexualmente activos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante la participación en el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de ipilimumab o nivolumab
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un formulario de consentimiento informado antes del inicio del estudio y cualquier procedimiento del estudio
• Sujetos en la cohorte de expansión únicamente: Dispuestos a someterse a biopsias antes y durante el tratamiento

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con cáncer de ovario/trompas de Falopio/peritoneal de bajo grado
• Terapia previa con inhibidores del punto de control inmunitario
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn) o cualquier otra enfermedad autoinmune conocida, como la artritis reumatoide, la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico y la vasculitis autoinmune
• Antecedentes de neoplasias malignas previas que, en opinión del investigador principal (PI), tienen una posibilidad razonable de recurrencia durante el período de estudio o que confunden de otro modo este ensayo clínico
• Peritonitis activa o diverticulitis
• Pacientes que requieren el uso de corticosteroides en dosis superiores al equivalente diario de 10 mg de prednisona (se permite el uso de esteroides inhalados y esteroides a corto plazo para la alergia al contraste radiológico o el tratamiento de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario)
• Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del médico tratante, harían que el sujeto no fuera un candidato adecuado para la i.p. terapia; los ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente o ascitis de gran volumen
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otra enfermedad pulmonar crónica que requiera terapia con esteroides sistémicos, oxígeno u hospitalización
• Infección crónica por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, que podría afectar la inmunidad del huésped
• Cualquier otra enfermedad o condición que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente la seguridad de la terapia con inhibidores de puntos de control.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
• Prolongación del intervalo QT (QT)/intervalo QT corregido (QTc) (intervalo QTc > 470 ms) utilizando el método Fridericia de análisis QTc
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa
• Historia de reacción de hipersensibilidad severa con terapia biológica (anticuerpos monoclonales)