Nivolumabe com ou sem ipilimumabe no tratamento de pacientes com câncer ginecológico recorrente ou de alto grau com carcinomatose peritoneal metastática

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer ovariano ou outros cânceres ginecológicos confirmados por biópsia (câncer de trompa de Falópio, peritoneal, endometrial ou cervical) que recorreram ou progrediram na linha de frente e um ou mais tratamentos padrão de segunda linha; pacientes com câncer de ovário/trompas de Falópio/peritoneais devem ter doença refratária ou resistente à platina (definida como progressão em um regime contendo platina ou recorrência dentro de 180 dias da dose anterior de regime contendo platina), mas não requerem tratamento de segunda linha para serem elegíveis para a fase de determinação da dose; a elegibilidade para a coorte de expansão será limitada a indivíduos com ovário epitelial de alto grau, trompas de falópio ou carcinomas peritoneais que recorreram ou progrediram na linha de frente e um ou mais tratamentos padrão de segunda linha ou desenvolveram doença resistente à platina após a terapia de linha de frente (em cujo caso a progressão em uma terapia de segunda linha não será necessária); no entanto, para a fase de expansão da dose, os indivíduos em potencial não precisam ter doença refratária ou resistente à platina
• Doença metastática mensurável (por RECIST versão [v] 1.1) na cavidade peritoneal ou linfonodos retroperitoneais; doença fora da cavidade peritoneal é permitida desde que locais metastáticos também estejam presentes no peritônio/retroperitônio
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/mL
• Plaquetas >= 100.000/mL
• Hemoglobina >= 9 g/dL (a transfusão para atender a este critério é permitida)
• Depuração de creatinina sérica (CL) >= 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN (=< 5 X LSN em indivíduos com metástases ósseas ou hepáticas)
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Os indivíduos devem estar >= 4 semanas além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados (>= 8 semanas do tratamento anterior com bevacizumabe) no momento da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste sérico de gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativo, a menos que haja histerectomia prévia ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia); as mulheres são consideradas como não tendo potencial para engravidar se forem esterilizadas cirurgicamente ou na pós-menopausa (>= 50 anos de idade e não tiverem menstruações por mais de 1 ano ou com hormônio folículo estimulante [FSH] sérico na faixa da menopausa serão consideradas pós-menopáusicas); os indivíduos não devem engravidar ou amamentar durante este estudo; indivíduos sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção durante a participação no estudo e por 5 meses após a última dose de ipilimumabe ou nivolumabe
• Capacidade de entender e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo
• Indivíduos apenas na coorte de expansão: dispostos a se submeter a biópsias pré e durante o tratamento

Critério de exclusão:

• Pacientes grávidas ou amamentando
• Pacientes com câncer de ovário/trompas de Falópio/peritoneais de baixo grau
• Terapia anterior com inibidor de checkpoint imunológico
• Histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn) ou qualquer outra doença autoimune conhecida, incluindo artrite reumatoide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico e vasculite autoimune
• História de malignidade anterior que, na opinião do investigador principal (PI), tem uma chance razoável de recorrência durante o período do estudo ou de outra forma confundir este ensaio clínico
• Peritonite ou diverticulite ativa
• Pacientes que necessitam de uso de corticosteroides em doses maiores que o equivalente diário de 10 mg de prednisona (uso de esteroides inalatórios e esteroides de curto prazo para alergia a contraste radiológico ou tratamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico são permitidos)
• Antecedentes médicos ou cirúrgicos que, na opinião do médico assistente, tornariam o sujeito não um candidato adequado para administração i.p. terapia; exemplos incluiriam extensas aderências intraperitoneais documentadas cirurgicamente ou ascite de grande volume
• História de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outra doença pulmonar crônica que requer terapia com esteroides sistêmicos, oxigênio ou hospitalização
• Infecção crônica pelo vírus da hepatite B ou C, ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, que pode afetar a imunidade do hospedeiro
• Qualquer outra doença ou condição que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a segurança da terapia com inibidores de checkpoint
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento
• História de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia
• Prolongamento do intervalo QT (QT)/intervalo QT corrigido (QTc) (intervalo QTc > 470 ms) usando o método Fridericia de análise QTc
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa
• História de reação de hipersensibilidade grave com terapia biológica (anticorpos monoclonais)