Неоадъювантное лечение HER2-положительного раннего рака молочной железы высокого риска и местно-распространенного рака молочной железы (APTneo)

Критерии включения:

1. Пациентки женского пола в возрасте 18 лет и старше с ранним раком молочной железы высокого риска ((T1cN1; T2N1; T3N0) или местнораспространенным и воспалительным раком молочной железы (стадия III A-C по AJCC), подходящим для неоадъювантного лечения.
2. Гистологически подтвержденный односторонний инвазивный рак молочной железы
3. HER2-положительное заболевание в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 2013 [определяется как IHC 3+ или ISH-положительное (по числу копий гена или соотношению ген HER2/CEP17, равному 2 или больше)]
4. Известный рецептор эстрогена (ER) и прогестерона (PgR)
5. Наличие репрезентативного блока опухоли, залитого парафином (FFPE), взятого при диагностической биопсии для центрального подтверждения приемлемости HER2, для оценки экспрессии ER, PgR, Ki67 и PD-L1 и для оценки биомаркеров, является обязательным. Примечание: диагностическая биопсия очага поражения молочной железы может быть сделана до необходимых процедур скрининга. Если выполняется диагностическая биопсия сторожевого узла, должна быть доступна блокада FFPE. Блокада опухоли FFPE также обязательна после первого цикла терапии. Хирургическая ткань (остаточная опухоль или ложе опухоли в случае pCR и материала подмышечного узла) также обязательна.
6. Согласие на забор образцов крови обязательно перед началом неоадъювантного лечения, после первого цикла терапии, по окончании неоадъювантного лечения (до операции), через 6 мес после операции и по окончании всех курсов лечения.
7. Статус производительности ECOG 0 или 1
8. Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (≥ 12 месяцев неиндуцированной терапии аменореи) или хирургически бесплодны (отсутствие яичников и/или матки): согласие оставаться воздержанными или использовать одиночные или комбинированные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов. Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленные гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.
9. Письменное информированное согласие на участие в исследовании (одобренное Институциональным наблюдательным советом [IRB]/Независимым комитетом по этике [IEC]), полученное до каких-либо конкретных процедур скрининга исследования.
10. Желание и способность соблюдать протокол

Критерий исключения:

1. Признаки двустороннего рака молочной железы или метастатического заболевания (M1)
2. Пациенты с HER2-отрицательным статусом, определяемым как 0-1+ по данным иммуногистохимии или 2+ по данным иммуногистохимии, без амплификации HER2 с помощью гибридизации in situ (ISH) или других тестов амплификации, проводимых на месте, считаются непригодными для участия в исследовании.
3. Беременные или кормящие женщины. Документация об отрицательном тесте на беременность должна быть доступна для женщин в пременопаузе с неповрежденными репродуктивными органами и для женщин менее одного года после последнего менструального цикла.
4. Женщины с потенциалом деторождения, если только (1) они не стерильны хирургическим путем или (2) не используют адекватные меры контрацепции, например воздержание, внутриматочную спираль или метод двойного барьера контрацепции
5. Предшествующее лечение химиотерапией, гормональной терапией или исследуемым препаратом для любого типа злокачественного новообразования
6. Предыдущее экспериментальное лечение любого состояния, кроме злокачественного новообразования, в течение 4 недель до даты рандомизации.
7. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го дня или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
8. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование любого другого типа, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов. Пациенты с радикально пролеченным базальноклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, как правило, имеют право на участие.
9. Ранее существовавшая моторная или сенсорная невропатия степени > 1 по любой причине
10. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
11. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
12. Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов
13. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.
14. История идиопатического легочного фиброза (включая облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии органов грудной клетки
15. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит, цирроз, ожирение печени и наследственные заболевания печени

16. История ВИЧ-инфекции, активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на коровый антиген гепатита В [анти-HBc]) имеют право на участие.

    Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) отрицателен на РНК ВГС.

17. Активный туберкулез
18. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го дня, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Признаки или симптомы серьезной инфекции в течение 2 недель до 1-го дня
19. Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
20. Другое серьезное заболевание или состояние здоровья, в том числе: подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе; ХСН класса II или выше Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до 1-го дня; признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ; инфаркт миокарда или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до 1-го дня; плохо контролируемая артериальная гипертензия (например, систолическое >180 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст.; тем не менее, пациенты с артериальной гипертензией, которая хорошо контролируется лекарствами, имеют право на участие); клинически значимое поражение клапанов сердца; неконтролируемые аритмии высокого риска
21. Пациенты с неконтролируемыми судорогами, расстройствами центральной нервной системы или психической инвалидностью в анамнезе, признанные исследователем клинически значимыми и исключающими информированное согласие или неблагоприятно влияющими на соблюдение режима приема исследуемых препаратов.
22. Серьезные неконтролируемые инфекции (бактериальные или вирусные) или плохо контролируемый сахарный диабет

23. Любой из следующих аномальных исходных гематологических показателей:

    1. Количество лейкоцитов (WBC) < 2,5 x 109/л
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 x 109/л
    3. Количество лимфоцитов < 0,5 x 109/л
    4. Количество тромбоцитов < 100 x 109/л
    5. Гемоглобин (Hb) < 10 г/дл

24. Любой из следующих отклонений от нормы исходных лабораторных тестов

    1. Общий билирубин в сыворотке > 1,5 x ULN (верхняя граница нормы) (за исключением пациентов с четко документированным синдромом Жильбера)
    2. Аланиновая трансаминаза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,25 x ВГН
    3. Щелочная фосфатаза > 2,5хх ВГН
    4. Креатинин сыворотки > 1,5 x ULN
    5. МНО и АЧТВ > 1,5 × ВГН в течение 2 недель до включения в исследование. Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
25. Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии или сцинтиграфического сканирования с несколькими стробами (MUGA)
26. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
27. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до 1-го дня или в любое время в ходе исследования.