Neoadjuvante Behandlung von HER2-positivem frühem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (APTneo)

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen ab 18 Jahren mit frühem Hochrisiko- ((T1cN1; T2N1; T3N0) oder lokal fortgeschrittenem und entzündlichem Brustkrebs (Stadium III A-C nach AJCC), die für eine neoadjuvante Behandlung geeignet sind
2. Histologisch bestätigter einseitiger invasiver Brustkrebs
3. HER2-positive Erkrankung gemäß ASCO/CAP-Richtlinien 2013 [definiert als IHC 3+ oder ISH-positiv (durch Genkopienzahl oder HER2-Gen/CEP17-Verhältnis von 2 oder höher)]
4. Bekannter Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptor (PgR)
5. Die Verfügbarkeit eines repräsentativen, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorblocks, der bei einer diagnostischen Biopsie zur zentralen Bestätigung der HER2-Eignung, zur Beurteilung der ER-, PgR-, Ki67- und PD-L1-Expression und zur Biomarker-Bewertung entnommen wurde, ist obligatorisch. Hinweis: Die diagnostische Biopsie der Brustläsion kann vor den erforderlichen Screeningverfahren entnommen worden sein. Wenn eine diagnostische Sentinel-Node-Biopsie durchgeführt wird, muss ein FFPE-Block verfügbar sein. Eine FFPE-Tumorblockade ist auch nach dem ersten Therapiezyklus obligatorisch. OP-Gewebe (Resttumor bzw. Tumorbett bei pCR und Achselknotenmaterial) ist ebenfalls obligatorisch.
6. Zustimmung zur obligatorischen Blutentnahme vor Beginn der neoadjuvanten Behandlung, nach dem ersten Therapiezyklus, am Ende der neoadjuvanten Behandlung (vor der Operation), 6 Monate nach der Operation und am Ende aller Behandlungen.
7. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
8. Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Zustimmung zur Abstinenz oder zur Anwendung einzelner oder kombinierter Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von < führen 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessare. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden
9. Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie (genehmigt vom Institutional Review Board [IRB] / Independent Ethics Committee [IEC]), die vor allen studienspezifischen Screeningverfahren eingeholt wurde
10. Bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Nachweis eines bilateralen Brustkrebses oder einer metastasierten Erkrankung (M1)
2. Patienten mit HER2-negativ, definiert als 0-1+ durch Immunhistochemie oder 2+ durch Immunhistochemie ohne HER2-Amplifikation entweder durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder andere lokal durchgeführte Amplifikationstests, gelten als nicht für die Studie geeignet
3. Schwangere oder stillende Frauen. Für prämenopausale Frauen mit intakten Geschlechtsorganen und für Frauen weniger als ein Jahr nach dem letzten Menstruationszyklus muss ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert sein
4. Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, (1) sind chirurgisch steril oder (2) wenden angemessene Verhütungsmethoden an, z. B. Abstinenz, ein Intrauterinpessar oder eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung
5. Vorherige Behandlung mit Chemotherapie, Hormontherapie oder einem Prüfpräparat für jede Art von Malignität
6. Frühere Prüfbehandlung für eine andere Erkrankung als Malignität innerhalb von 4 Wochen nach dem Randomisierungsdatum
7. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
8. Frühere oder begleitende Malignität jeglicher anderer Art, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Patienten mit kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut oder in situ Gebärmutterhalskrebs sind grundsätzlich förderfähig
9. Vorbestehende motorische oder sensorische Neuropathie Grad > 1 aus irgendeinem Grund
10. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
11. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
12. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation
13. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis
14. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie des Brustkorbs
15. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis, Zirrhose, Fettleber und erblicher Lebererkrankung

16. Geschichte der HIV-Infektion, aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Test) sind teilnahmeberechtigt.

    Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) negativ auf HCV-RNA ist

17. Aktive Tuberkulose
18. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Anzeichen oder Symptome einer signifikanten Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1
19. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
20. Andere schwerwiegende Erkrankungen oder Erkrankungen, einschließlich: Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz; New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher CHF; Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1; Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG; Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1; schlecht eingestellter Bluthochdruck (z. systolisch > 180 mm Hg oder diastolisch > 100 mm Hg; geeignet sind jedoch Patienten mit Bluthochdruck, der durch Medikamente gut kontrolliert wird); klinisch signifikante Herzklappenerkrankung; unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko
21. Patienten mit unkontrollierten Krampfanfällen, Störungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischer Behinderung in der Vorgeschichte, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurden und die Einverständniserklärung ausschließen oder die Compliance mit Studienmedikamenten beeinträchtigen
22. Schwerwiegende unkontrollierte Infektionen (bakteriell oder viral) oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus

23. Einer der folgenden abnormalen hämatologischen Ausgangswerte:

    1. Weißes Blutbild (WBC) < 2,5 x 109/l
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L
    3. Lymphozytenzahl < 0,5 x 109/l
    4. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
    5. Hämoglobin (Hb) < 10 g/dl

24. Einer der folgenden anormalen Ausgangslabortests

    1. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) (außer bei Patienten mit eindeutig dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
    2. Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 1,25 x ULN
    3. Alkalische Phosphatase > 2,5xx ULN
    4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    5. INR und aPTT > 1,5 × ULN innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
25. Baseline linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % durch Echokardiographie oder Multi-Gated-Szintigraphie-Scan (MUGA)
26. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
27. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.