Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama precoz, de alto riesgo y localmente avanzado HER2 positivo (APTneo)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes femeninas de 18 años o más con cáncer de mama temprano de alto riesgo ((T1cN1; T2N1; T3N0) o localmente avanzado e inflamatorio (estadio III A-C según AJCC) aptas para tratamiento neoadyuvante
2. Cáncer de mama invasivo unilateral confirmado histológicamente
3. Enfermedad HER2 positiva según las directrices ASCO/CAP de 2013 [definida como IHC 3+ o ISH positiva (por número de copias del gen o relación gen HER2/CEP17 de 2 o más)]
4. Receptor conocido de estrógeno (ER) y progesterona (PgR)
5. Es obligatoria la disponibilidad de un bloque tumoral incluido en parafina (FFPE) representativo tomado en la biopsia de diagnóstico para la confirmación central de la elegibilidad de HER2, para la evaluación de la expresión de ER, PgR, Ki67 y PD-L1 y para la evaluación de biomarcadores. Nota: la biopsia diagnóstica de la lesión mamaria puede haberse tomado antes de los procedimientos de detección requeridos. Si se realiza una biopsia diagnóstica del ganglio centinela, debe estar disponible un bloque FFPE. Un bloqueo tumoral FFPE también es obligatorio después del primer ciclo de terapia. El tejido quirúrgico (tumor residual o lecho tumoral en caso de pCR y material de ganglios axilares) también es obligatorio.
6. Consentimiento para la toma de muestras de sangre obligatoriamente antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante, después del primer ciclo de terapia, al final del tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía), 6 meses después de la cirugía y al final de todos los tratamientos.
7. Estado funcional ECOG 0 o 1
8. Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales orales o inyectados combinados y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de < 1 % por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida
9. Consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo (aprobado por la Junta de Revisión Institucional [IRB]/Comité de Ética Independiente [IEC]) obtenido antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio
10. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de cáncer de mama bilateral o enfermedad metastásica (M1)
2. Los pacientes con HER2 negativo definido como 0-1+ por inmunohistoquímica o 2+ por inmunohistoquímica sin amplificación de HER2 por hibridación in situ (ISH) u otras pruebas de amplificación realizadas localmente no se consideran elegibles para el estudio.
3. Mujeres embarazadas o lactantes. La documentación de una prueba de embarazo negativa debe estar disponible para mujeres premenopáusicas con órganos reproductivos intactos y para mujeres con menos de un año después del último ciclo menstrual.
4. Mujeres en edad fértil a menos que (1) estén estériles quirúrgicamente o (2) usen medidas anticonceptivas adecuadas, por ejemplo, abstinencia, un dispositivo intrauterino o un método anticonceptivo de doble barrera
5. Tratamiento previo con quimioterapia, terapia hormonal o un fármaco en investigación para cualquier tipo de malignidad
6. Tratamiento previo en investigación para cualquier afección que no sea malignidad dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de aleatorización
7. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
8. Neoplasia maligna previa o concomitante de cualquier otro tipo que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Los pacientes con carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente o cáncer de cuello uterino in situ generalmente son elegibles
9. Neuropatía motora o sensitiva preexistente de grado > 1 por cualquier motivo
10. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
11. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab
12. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos
13. Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
14. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
15. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis activa viral, alcohólica u otra, cirrosis, hígado graso y enfermedad hepática hereditaria

16. Antecedentes de infección por VIH, hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de antígeno central [anti-HBc] de hepatitis B positiva) son elegibles.

    Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativo para el ARN del VHC.

17. Tuberculosis activa
18. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Signos o síntomas de infección significativa dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
19. Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
20. Otra enfermedad o condición médica grave, que incluye: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada; CHF Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA); angina de pecho que requiere medicación antianginosa o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al Día 1; evidencia de infarto transmural en el ECG; infarto de miocardio accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1; Hipertensión mal controlada (p. sistólica >180 mm Hg o diastólica >100 mm Hg; sin embargo, los pacientes con hipertensión que está bien controlada con medicamentos son elegibles); enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa; arritmias no controladas de alto riesgo
21. Pacientes con antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativa y que impida el consentimiento informado o que afecte negativamente el cumplimiento de los fármacos del estudio.
22. Infecciones graves no controladas (bacterianas o virales) o diabetes mellitus mal controlada

23. Cualquiera de los siguientes valores hematológicos basales anormales:

    1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 2,5 x 109/L
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L
    3. Recuento de linfocitos < 0,5 x 109/L
    4. Recuento de plaquetas < 100 x 109/L
    5. Hemoglobina (Hb) < 10 g/dL

24. Cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio basales anormales

    1. Bilirrubina sérica total > 1,5 x LSN (límite superior de lo normal) (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert claramente documentado)
    2. Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > 1,25 x LSN
    3. Fosfatasa alcalina > 2,5xx LSN
    4. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
    5. INR y aPTT > 1,5 × LSN en las 2 semanas anteriores a la inscripción. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
25. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal < 50 % por ecocardiografía o gammagrafía con múltiples canales (MUGA)
26. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
27. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 o en cualquier momento durante el estudio.