Neoadjuverende behandling af HER2 positiv tidlig højrisiko og lokalt avanceret brystkræft (APTneo)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter i alderen 18 år eller ældre med tidlig højrisiko ((T1cN1; T2N1; T3N0) eller lokalt fremskreden og inflammatorisk brystkræft (stadie III A-C ifølge AJCC) egnet til neoadjuverende behandling
2. Histologisk bekræftet ensidig invasiv brystkræft
3. HER2 positiv sygdom i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer 2013 [defineret som IHC 3+ eller ISH-positiv (ved genkopinummer eller HER2-gen/CEP17-forhold på 2 eller mere)]
4. Kendt østrogen (ER) og progesteronreceptor (PgR)
5. Tilgængeligheden af ​​en repræsentativ paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok taget ved diagnostisk biopsi til central bekræftelse af HER2-egnethed, til vurdering af ER-, PgR-, Ki67- og PD-L1-ekspression og til evaluering af biomarkør er obligatorisk. Bemærk: den diagnostiske biopsi af brystlæsionen kan være taget før de nødvendige screeningsprocedurer. Hvis der udføres diagnostisk sentinel node-biopsi, skal en FFPE-blok være tilgængelig. En FFPE-tumorblok er også obligatorisk efter den første behandlingscyklus. Kirurgivæv (resttumor eller tumorleje i tilfælde af pCR og aksillært knudemateriale) er også obligatorisk.
6. Samtykke til indsamling af blodprøver er obligatorisk før påbegyndelse af neoadjuverende behandling, efter første behandlingscyklus, ved afslutning af neoadjuverende behandling (før operation), 6 måneder efter operation og ved afslutning af alle behandlinger.
7. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
8. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): enighed om at forblive afholdende eller bruge enkelte eller kombinerede præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på < 1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel
9. Skriftligt informeret samtykke til at deltage i forsøget (godkendt af Institutional Review Board [IRB]/ Independent Ethics Committee [IEC]) opnået før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer
10. Villig og i stand til at overholde protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på bilateral brystkræft eller metastatisk sygdom (M1)
2. Patienter med HER2-negativ defineret som 0-1+ ved immunhistokemi eller 2+ ved immunhistokemi uden HER2-amplifikation ved enten In Situ Hybridization (ISH) eller andre amplifikationstest udført lokalt anses for ikke at være kvalificerede til undersøgelsen
3. Gravide eller ammende kvinder. Dokumentation for negativ graviditetstest skal foreligge for præmenopausale kvinder med intakte forplantningsorganer og for kvinder mindre end et år efter sidste menstruationscyklus
4. Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre de er (1) kirurgisk sterile eller (2) bruger passende præventionsforanstaltninger, f.eks. abstinens, en intrauterin enhed eller dobbeltbarriere præventionsmetode
5. Tidligere behandling med kemoterapi, hormonbehandling eller et forsøgslægemiddel til enhver form for malignitet
6. Tidligere undersøgelsesbehandling for enhver anden tilstand end malignitet inden for 4 uger efter randomiseringsdatoen
7. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
8. Tidligere eller samtidig malignitet af enhver anden type, der kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater. Patienter med kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft er generelt kvalificerede
9. Eksisterende motorisk eller sensorisk neuropati af grad > 1 uanset årsag
10. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
11. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
12. Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
13. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sclerose, glomerulitis, glomerulitis,
14. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning
15. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis, skrumpelever, fedtlever og arvelig leversygdom

16. Anamnese med HIV-infektion, aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-test) er kvalificerede.

    Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionsanalyse (PCR) er negativ for HCV RNA

17. Aktiv tuberkulose
18. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse. Tegn eller symptomer på betydelig infektion inden for 2 uger før dag 1
19. Modtog orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1
20. Anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, herunder: historie med dokumenteret kongestivt hjertesvigt; New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere CHF; angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin eller ustabil angina inden for 6 måneder før dag 1; tegn på transmuralt infarkt på EKG; myokardieinfarkt slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før dag 1; dårligt kontrolleret hypertension (f. systolisk >180 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg; dog er patienter med hypertension, som er velkontrolleret med medicin, egnede); klinisk signifikant hjerteklapsygdom; højrisiko ukontrollerede arytmier
21. Patienter med en historie med ukontrollerede anfald, lidelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og udelukker informeret samtykke eller negativ indvirkning på compliance med undersøgelsesmedicin
22. Alvorlige ukontrollerede infektioner (bakteriel eller viral) eller dårligt kontrolleret diabetes mellitus

23. Enhver af følgende unormale hæmatologiske grundværdier:

    1. Hvidt blodtal (WBC) < 2,5 x 109/L
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 109/L
    3. Lymfocyttal < 0,5 x 109/L
    4. Blodpladeantal < 100 x 109/L
    5. Hæmoglobin (Hb) < 10 g/dL

24. Enhver af følgende unormale baseline laboratorietests

    1. Serum total bilirubin > 1,5 x ULN (øvre grænse for normal) (undtagen for patienter med klart dokumenteret Gilberts syndrom)
    2. Alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) > 1,25 x ULN
    3. Alkalisk fosfatase > 2,5xx ULN
    4. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    5. INR og aPTT > 1,5 × ULN inden for 2 uger før tilmelding. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
25. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi eller multi-gated scintigrafisk scanning (MUGA)
26. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
27. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.