Leczenie neoadiuwantowe HER2-dodatniego wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka i miejscowo zaawansowanego raka piersi (APTneo)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety w wieku 18 lat lub starsze z rakiem piersi wczesnego wysokiego ryzyka ((T1cN1; T2N1; T3N0) lub miejscowo zaawansowanym i zapalnym rakiem piersi (stadium III A-C według AJCC) kwalifikującym się do leczenia neoadjuwantowego
2. Histologicznie potwierdzony jednostronny inwazyjny rak piersi
3. Choroba HER2-dodatnia zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2013 [zdefiniowana jako IHC 3+ lub ISH-dodatnia (na podstawie liczby kopii genu lub stosunku genu HER2/CEP17 wynoszącego 2 lub więcej)]
4. Znany receptor estrogenowy (ER) i progesteronowy (PgR)
5. Dostępność reprezentatywnego bloku guza zatopionego w parafinie (FFPE) pobranego podczas biopsji diagnostycznej w celu centralnego potwierdzenia kwalifikacji HER2, oceny ekspresji ER, PgR, Ki67 i PD-L1 oraz oceny biomarkerów jest obowiązkowa. Uwaga: biopsja diagnostyczna zmiany w piersi mogła zostać wykonana przed wymaganymi procedurami przesiewowymi. Jeśli wykonano diagnostyczną biopsję węzła wartowniczego, musi być dostępny blok FFPE. Blokada guza FFPE jest również obowiązkowa po pierwszym cyklu terapii. Obowiązkowe jest również pobranie tkanki chirurgicznej (resztka guza lub loży po guzie w przypadku pCR i materiału z węzła pachowego).
6. Zgoda na pobranie krwi obowiązkowo przed rozpoczęciem leczenia neoadjuwantowego, po pierwszym cyklu leczenia, po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego (przed operacją), 6 miesięcy po operacji oraz po zakończeniu wszystkich zabiegów.
7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
8. Dla kobiet, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i (lub) macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie pojedynczych lub złożonych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń < 1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy
9. Pisemna świadoma zgoda na udział w badaniu (zatwierdzona przez instytucjonalną komisję rewizyjną [IRB]/niezależną komisję etyczną [IEC]) uzyskana przed procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania
10. Chętny i zdolny do przestrzegania protokołu

Kryteria wyłączenia:

1. Dowody obustronnego raka piersi lub choroby przerzutowej (M1)
2. Pacjenci z HER2-ujemnym zdefiniowanym jako 0-1+ w badaniu immunohistochemicznym lub 2+ w badaniu immunohistochemicznym bez amplifikacji HER2 za pomocą hybrydyzacji in situ (ISH) lub innych testów amplifikacji przeprowadzonych lokalnie nie kwalifikują się do badania
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Dokumentacja negatywnego wyniku testu ciążowego musi być dostępna dla kobiet przed menopauzą z nienaruszonymi narządami rozrodczymi oraz dla kobiet mniej niż rok po ostatnim cyklu miesiączkowym
4. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że (1) zostały poddane zabiegowi jałowości chirurgicznej lub (2) stosują odpowiednie metody antykoncepcji, na przykład abstynencję, wkładkę wewnątrzmaciczną lub metodę antykoncepcji z podwójną barierą
5. Wcześniejsze leczenie chemioterapią, terapią hormonalną lub lekiem eksperymentalnym na dowolny typ nowotworu złośliwego
6. Wcześniejsze leczenie eksperymentalne w jakimkolwiek stanie innym niż nowotwór złośliwy w ciągu 4 tygodni od daty randomizacji
7. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
8. Wcześniejsza lub współistniejąca choroba nowotworowa dowolnego innego typu, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Zasadniczo kwalifikują się pacjentki z leczonym leczonym rakiem podstawnokomórkowym skóry lub rakiem szyjki macicy in situ
9. Istniejąca wcześniej neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia > 1 z jakiegokolwiek powodu
10. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
11. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
12. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego
13. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych
14. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zarostowego zapalenia oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej
15. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby, stłuszczenie wątroby i dziedziczna choroba wątroby

16. Historia zakażenia wirusem HIV, aktywne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]).

    Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest ujemny na obecność RNA HCV

17. Aktywna gruźlica
18. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Oznaki lub objawy poważnej infekcji w ciągu 2 tygodni przed dniem 1
19. Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
20. Inna poważna choroba lub schorzenie, w tym: historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca; CHF klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA); dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem; dowód przezściennego zawału w EKG; udar zawału mięśnia sercowego lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem; źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (np. skurczowe >180 mm Hg lub rozkurczowe >100 mm Hg; jednakże kwalifikują się pacjenci z nadciśnieniem, które jest dobrze kontrolowane lekami); klinicznie istotna wada zastawkowa serca; niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka
21. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami drgawkowymi w wywiadzie, zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego lub upośledzeniem umysłowym uznanymi przez badacza za istotne klinicznie i uniemożliwiające wyrażenie świadomej zgody lub niekorzystnie wpływające na przestrzeganie zaleceń dotyczących leków badanych
22. Poważne niekontrolowane infekcje (bakteryjne lub wirusowe) lub źle kontrolowana cukrzyca

23. Dowolne z następujących nieprawidłowych wyjściowych wartości hematologicznych:

    1. Liczba białych krwinek (WBC) < 2,5 x 109/l
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5 x 109/l
    3. Liczba limfocytów < 0,5 x 109/l
    4. Liczba płytek krwi < 100 x 109/l
    5. Hemoglobina (Hb) < 10 g/dl

24. Dowolne z poniższych nieprawidłowych wyjściowych badań laboratoryjnych

    1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x GGN (górna granica normy) (z wyjątkiem pacjentów z wyraźnie udokumentowanym zespołem Gilberta)
    2. Transaminaza alaninowa (ALT) lub transaminaza asparaginianowa (AST) > 1,25 x GGN
    3. Fosfataza alkaliczna > 2,5xx GGN
    4. Kreatynina w surowicy > 1,5 x GGN
    5. INR i aPTT > 1,5 × GGN w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
25. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA)
26. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed dniem 1. lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
27. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień 1. lub w jakimkolwiek momencie badania.