Терапия первой линии осимертинибом при немелкоклеточном раке легкого с мутацией EGFR (FIOL)

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия.
2. Возраст > 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ, не поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии. Пациентам, которые получали системную адъювантную терапию по поводу неметастатического заболевания в прошлом, потребуется новая биопсия перед включением.
4. Задокументированная мутация EGFR в экзоне 18-21, за исключением вставок в экзоне 20, на основании анализа тканей.
5. Статус ECOG 0-2 и минимальная ожидаемая продолжительность жизни 12 недель.
6. Пациенты с нелечеными, легкими или умеренно выраженными симптомами и поддающимися измерению метастазами в головной мозг имеют право на участие, но будут отнесены к когорте А (см. кроме пункта 6). Пациенты с предварительно пролеченными, стабильными и бессимптомными метастазами в головной мозг будут распределены в когорту B.
7. По крайней мере одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое можно точно измерить на исходном уровне в соответствии с RECIST 1.1.

8. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
9. Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.

Критерий исключения:

1. Предшествующее системное лечение метастатического НМРЛ.
2. Серьезная операция в течение 4 недель после включения
3. Лечение лучевой терапией более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после включения
4. Субъекты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием) мощные индукторы CYP3A4. Пациенты должны прекратить использование индукторов CYP3A4 по крайней мере за 3 недели до начала лечения осимертинибом (см. Приложение А).
5. Субъекты со сдавлением спинного мозга, если они не завершили радикальную терапию, не принимают стероиды и имеют стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения радикальной терапии и стероидов.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Предыдущее злокачественное новообразование (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, пищевода, толстой кишки, эндометрия, шейки матки, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование.
8. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.

9. Исключить на основании любого из следующих сердечных критериев:

   • Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием ЭКГ-машины для скрининга в клинике, полученное значение QTc
   • Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT
10. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

11. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов (что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    • Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л
    • Гемоглобин < 90 г/л
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 раза выше ВГН, если нет явных метастазов в печени, или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
    • Общий билирубин > 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печень или > 3 раза выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
    • Уровень креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин [измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта] — подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
12. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или препаратов с аналогичной осимертинибом химической структурой или классом.
13. Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
14. Предыдущее участие в настоящем исследовании или предшествующее лечение осимертинибом.
15. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала лечения, за исключением алопеции и 2 степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией платиной.
16. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
17. Участие в планировании и/или проведении исследования (сотрудники исследователей и/или сотрудники исследовательского центра).
18. Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что субъект будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.