Tratamiento de primera línea con osimertinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación en EGFR (FIOL)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
2. Edad > 18 años.
3. NSCLC localmente avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente no susceptible de cirugía curativa o radioterapia. Los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante sistémico por enfermedad no metastásica en el pasado necesitarán una nueva biopsia antes de su inclusión.
4. Mutación documentada de EGFR en el exón 18-21, excepto inserciones en el exón 20, según el análisis de tejido.
5. Estado ECOG 0-2 y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
6. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, leves o moderadamente sintomáticas y medibles son elegibles, pero serán asignados a la cohorte A (ver exclusión del punto 6). Los pacientes con metástasis cerebrales pretratadas, estables y asintomáticas se asignarán a la cohorte B.
7. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio de acuerdo con RECIST 1.1.

8. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
9. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo contra NSCLC metastásico.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la inclusión
3. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión
4. Sujetos que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar) inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes deben dejar de usar inductores de CYP3A4 al menos 3 semanas antes del tratamiento con osimertinib (ver apéndice A).
5. Sujetos con compresión de la médula espinal a menos que hayan completado la terapia definitiva, no tomen esteroides y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva y los esteroides.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
7. Neoplasia maligna previa (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, esófago, colon, endometrio, cuello uterino, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio.
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.

9. Excluir en base a cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
10. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

11. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica (como se demuestra por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L
    • Hemoglobina < 90 g/L
    • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Bilirrubina total > 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
    • Creatinina sérica >1,5 veces el ULN junto con un aclaramiento de creatinina <50 ml/min [medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault]: la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
12. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con estructura química o clase similar a osimertinib.
13. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
14. Inscripción previa en el presente estudio o tratamiento previo con osimertinib.
15. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de CTCAE al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y el grado 2, neuropatía previa relacionada con la terapia con platino.
16. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
17. Participación en la planificación y/o realización del estudio (personal investigador y/o personal en el sitio del estudio).
18. Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.