Erstlinienbehandlung mit Osimertinib bei EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (FIOL)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung.
2. Alter > 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist. Patienten, die in der Vergangenheit eine systemische adjuvante Therapie für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, benötigen vor der Aufnahme eine neue Biopsie.
4. Dokumentierte EGFR-Mutation in Exon 18-21, außer Insertionen in Exon 20, basierend auf Gewebeanalyse.
5. ECOG-Status 0-2 und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
6. Patienten mit unbehandelten, leichten oder mäßig symptomatischen und messbaren Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, werden jedoch der Kohorte A zugeordnet (siehe ohne Punkt 6). Patienten mit vorbehandelten, stabilen und asymptomatischen Hirnmetastasen werden der Kohorte B zugeordnet.
7. Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann.

8. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für die Institution liegen
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
9. Männliche Probanden müssen bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere systemische Behandlung gegen metastasierendes NSCLC.
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Einschluss
3. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme
4. Probanden, die derzeit starke Induktoren von CYP3A4 erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung zu beenden). Patienten müssen die Anwendung von CYP3A4-Induktoren mindestens 3 Wochen vor der Behandlung mit Osimertinib abbrechen (siehe Anhang A).
5. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, sie haben die endgültige Therapie abgeschlossen, sind nicht auf Steroiden und haben einen stabilen neurologischen Status für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der endgültigen Therapie und der Steroide.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
7. Frühere Malignität (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und die folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Ösophagus-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht.
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.

9. Ausschluss basierend auf einem der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern
10. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion (wie durch einen der folgenden Laborwerte belegt:

    • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
    • Hämoglobin < 90 g/l
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
    • Serum-Kreatinin > 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 50 ml/min [gemessen oder berechnet nach der Gleichung von Cockcroft und Gault] – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN beträgt
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib.
13. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist.
14. Frühere Aufnahme in die vorliegende Studie oder frühere Behandlung mit Osimertinib.
15. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
16. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben
17. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (Prüfpersonal und/oder Personal am Studienzentrum).
18. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.