Исследование по оценке безопасности и эффективности нирапариба у пациентов с ранее леченным метастатическим соединением пищевода/желудочно-пищеводного перехода/аденокарциномой проксимального отдела желудка

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Статус производительности ECOG 0-1 в течение 14 дней до регистрации.

4. Местно-распространенная аденокарцинома пищевода или аденокарцинома проксимального отдела желудка или метастатическая аденокарцинома, происходящая из пищевода, желудочно-кишечного перехода или проксимального отдела желудка, которые прогрессируют/рецидивируют после 2 месяцев лечения препаратами, содержащими платину

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут пройти предварительный скрининг для исследования в любое время, в том числе после хирургической резекции местно-распространенного рака пищевода, при появлении метастатического заболевания и, возможно, во время химиотерапии и облучения перед операцией.

5. Субъект с симптоматическими метастазами в головной мозг может быть рассмотрен, если он завершил лечение метастазов в головной мозг по крайней мере за 4 недели до регистрации в исследовании, не принимал кортикостероиды в течение ≥ 2 недель и не имеет симптомов. Пациенты с бессимптомным поражением головного мозга, которые не получают лечения, будут допущены.
6. Не должно быть более 1 предшествующей линии химиотерапии в условиях метастазирования (можно было получить иммунотерапию, направленную терапию VEGF и/или трастузумаб, который не считается химиотерапией).

7. Для участия требуется один из следующих генетических результатов:

   • Высокий LOH в тканях ИЛИ
   • Мутация HR в ткани ИЛИ
   • Мутация зародышевой линии (кровь)

   ПРИМЕЧАНИЕ. Мутации, делеции или потери в результате слияния являются приемлемыми изменениями в HR-генах, если они вредны. Пациенты имеют право на участие, если у них есть мутация в заранее определенных генах HR BRCA1/2, PALB2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, NBN, ARID1A и GEN1. Вредоносные мутации в генах HR определяются как мутации, которые ранее были охарактеризованы как утратившие функцию/патогенные/или вероятно патогенные в соответствии со следующими базами данных: Clinvar, OncoKB или BRCAExchange. Мутации или небольшие вставки или делеции, которые приводят к усечению, сдвигу рамки считывания, потере стоп-кодона или увеличению стоп-кодона, также будут считаться вредными, независимо от их присутствия в вышеупомянутых базах данных, если только они ранее не были охарактеризованы как безопасные. Потеря количества копий или нарушение путем слияния также будут считаться вредными, независимо от их присутствия в вышеупомянутых базах данных. Генные амплификации или варианты с неизвестной значимостью не подлежат включению.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Результаты генетического тестирования в лаборатории, сертифицированной CLIA, которые подтверждают одно из следующего: высокий уровень LOH в ткани, мутация HR в ткани или мутация зародышевой линии в крови необходимы и могут использоваться для соответствия требованиям. Даже если субъект соответствует одному из вышеуказанных критериев, требуются результаты другого анализа, если они доступны.

   Если предварительные генетические результаты недоступны, субъект должен иметь архивную ткань или свежую ткань (по новой биопсии) для тестирования. Допускается биопсия как первичной опухолевой ткани, так и метастатического участка. Кровь также потребуется для анализа мутаций зародышевой линии. Централизованное подтверждение всех результатов будет выполнено, но не обязательно для приемлемости. Если субъект соответствует критериям с предыдущими генетическими результатами, но не имеет достаточного количества архивной ткани для центрального подтверждения, биопсия не требуется.

8. Наличие измеримого заболевания по RECIST v1.1, определяемое как:

   • Опухолевые образования, которые должны быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (записывается самый длинный диаметр в плоскости измерения) с минимальным размером:

     • 10 мм по КТ (толщина среза КТ не более 5 мм)
     • Измерение штангенциркулем 10 мм при клиническом осмотре (поражения, которые не могут быть точно измерены штангенциркулем, должны быть зарегистрированы как не поддающиеся измерению)
     • 20 мм на рентгенограмме грудной клетки
   • Злокачественные лимфатические узлы: чтобы считаться патологически увеличенными и поддающимися измерению, лимфатический узел должен быть ≥ 15 мм по короткой оси при оценке с помощью КТ (рекомендуемая толщина среза КТ не должна превышать 5 мм). На исходном уровне и в последующем будет измеряться и отслеживаться только короткая ось.
9. Предшествующее лечение рака должно быть завершено не менее чем за 14 дней до регистрации, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до ≤ степени 1 или исходного уровня.

10. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм3
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
    • Количество тромбоцитов (Plt) ≥ 100 K/мм3
    • Креатинин ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН)
    • Билирубин ≤ 1,5 × ВГН ((≤ 2,0 у пациентов с известным синдромом Жильбера))
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН*
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН*
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Моча или сыворотка βhCG, если это клинически целесообразно. Если сделан анализ мочи, и он положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе в течение не менее 12 месяцев подряд.
12. Женщины детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать адекватные средства контрацепции, как описано в протоколе. Мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать адекватную контрацепцию, как описано в протоколе.
13. Участники должны согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
14. Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено регистрирующим врачом или ответственным за протокол.
15. Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия ингибитором PARP
2. Прогрессирование заболевания в течение первых 2 месяцев стандартной химиотерапии на основе препаратов платины (платинорезистентность). Это исключает низкодозовую терапию на основе платины, которая применяется в режиме химиотерапии и лучевой терапии при местнораспространенном раке пищевода.
3. Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо другое интервенционное клиническое исследование.
4. Участник не должен был переносить серьезную операцию ≤ 3 недель до начала протокольной терапии, и участник должен оправиться от каких-либо хирургических последствий.
5. Участник не должен получать исследуемую терапию в течение ≤ 4 недель или в течение временного интервала менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу.
6. Участник прошел лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга в течение 2 недель; или любую лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии.
7. У участника не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба, включая тартразин.
8. Участник не должен получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
9. Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
10. У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.
11. Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
12. У участника не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие.
13. Нет активного вторичного рака