Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność niraparybu u pacjentów z wcześniej leczonym przerzutowym rakiem przełyku/połączenia żołądkowo-przełykowego/gruczolakorakiem bliższej części żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Status wydajności ECOG 0-1 w ciągu 14 dni przed rejestracją.

4. Miejscowo zaawansowany gruczolakorak przełyku lub proksymalny gruczolakorak żołądka lub gruczolakorak z przerzutami wywodzący się z przełyku, połączenia żołądkowo-jelitowego lub proksymalnego żołądka, u którego progresja/nawrót trwa dłużej niż 2 miesiące od otrzymania schematu zawierającego platynę

   UWAGA: Wstępne badanie przesiewowe pacjentów można przeprowadzić w dowolnym momencie, w tym po resekcji chirurgicznej miejscowo zaawansowanego raka przełyku, w przypadku wystąpienia choroby przerzutowej oraz potencjalnie podczas chemioterapii i radioterapii przed operacją.

5. Pacjent z objawowymi przerzutami do mózgu może być brany pod uwagę, jeśli zakończył leczenie przerzutów do mózgu co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją do badania, nie przyjmował kortykosteroidów przez ≥ 2 tygodnie i nie ma objawów. Dopuszczeni zostaną pacjenci z bezobjawowymi guzami mózgu, którzy nie są leczeni.
6. Nie może otrzymać wcześniej więcej niż 1 linii chemioterapii z powodu przerzutów (mógł otrzymać immunoterapię, terapię ukierunkowaną na VEGF i/lub trastuzumab, który nie liczy się jako chemioterapia).

7. Do zakwalifikowania wymagany jest jeden z następujących wyników genetycznych:

   • Wysoki LOH w tkance OR
   • Mutacja HR w tkance LUB
   • Mutacja germinalna (krew)

   UWAGA: Mutacje, delecje lub utrata w wyniku fuzji są dopuszczalnymi zmianami w genach HR, o ile są szkodliwe. Pacjenci kwalifikują się, jeśli mają mutację we wcześniej określonych genach HR BRCA1/2, PALB2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, NBN, ARID1A i GEN1. Szkodliwe mutacje w genach HR definiuje się jako te, które zostały wcześniej scharakteryzowane jako powodujące utratę funkcji/patogenne/lub prawdopodobnie patogenne, zgodnie z następującymi bazami danych: Clinvar, OncoKB lub BRCAExchange. Mutacje lub małe insercje lub delecje, które skutkują obcięciem, przesunięciem ramki odczytu, utratą kodonu stop lub wzmocnieniem kodonu stop będą również uważane za szkodliwe niezależnie od ich obecności w wyżej wymienionych bazach danych, chyba że wcześniej scharakteryzowano je jako łagodne. Utrata liczby kopii lub zakłócenie przez fuzję będzie również uważane za szkodliwe, niezależnie od ich obecności w wyżej wymienionych bazach danych. Amplifikacje genów lub warianty o nieznanym znaczeniu nie będą kwalifikować się do włączenia.

   UWAGA: Wymagane są wyniki badań genetycznych z laboratorium certyfikowanego przez CLIA, które potwierdzają jedno z następujących kryteriów: wysoki poziom LOH w tkance, mutacja HR w tkance lub mutacja germinalna we krwi i mogą być wykorzystane do spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych. Nawet jeśli podmiot spełnił jedno z powyższych kryteriów, wymagane są wyniki innej analizy, jeśli są dostępne.

   Jeśli wcześniejsze wyniki genetyczne nie są dostępne, pacjent musi mieć archiwalną tkankę lub świeżą tkankę (z nowej biopsji) do testów. Dozwolone są zarówno biopsje próbki tkanki guza pierwotnego, jak i miejsca przerzutu. Krew będzie również wymagana do analiz mutacji germinalnych. Centralne potwierdzenie wszystkich wyników zostanie przeprowadzone, ale nie jest wymagane do kwalifikowalności. Jeśli pacjent spełnia kryteria kwalifikacji dzięki wcześniejszym wynikom genetycznym, ale nie ma wystarczającej ilości archiwalnej tkanki do centralnego potwierdzenia, biopsja nie jest wymagana.

8. Obecność mierzalnej choroby według RECIST v1.1, zdefiniowana jako:

   • Zmiany nowotworowe, które muszą być dokładnie zmierzone w co najmniej jednym wymiarze (należy zapisać najdłuższą średnicę w płaszczyźnie pomiaru) o minimalnej wielkości:

     • 10 mm za pomocą tomografii komputerowej (grubość warstwy tomografii komputerowej nie większa niż 5 mm)
     • Pomiar suwmiarką 10 mm na podstawie badania klinicznego (zmiany, których nie można dokładnie zmierzyć suwmiarką, należy odnotować jako niemierzalne)
     • 20 mm na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej
   • Złośliwe węzły chłonne: aby można było uznać, że węzeł chłonny jest patologicznie powiększony i mierzalny, musi mieć ≥ 15 mm w osi krótkiej podczas oceny za pomocą tomografii komputerowej (zaleca się, aby grubość warstwy tomografii komputerowej nie była większa niż 5 mm). Na linii podstawowej iw okresie obserwacji mierzona i śledzona będzie tylko krótka oś.
9. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone co najmniej 14 dni przed rejestracją, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich odwracalnych ostrych skutków toksycznych schematu leczenia (innych niż łysienie) do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego.

10. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 14 dni przed rejestracją.

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Liczba płytek krwi (Plt) ≥ 100 K/ mm3
    • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
    • Bilirubina ≤ 1,5 × GGN ((≤ 2,0 u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta))
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN*
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN*
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. βhCG w moczu lub surowicy, jeśli jest to klinicznie właściwe. Jeśli badanie moczu zostanie wykonane i będzie pozytywne lub nie można potwierdzić, że jest ujemne, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosować odpowiednią antykoncepcję, jak opisano w protokole. Mężczyźni muszą być chętni do powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych lub stosować odpowiednią antykoncepcję, jak opisano w protokole.
13. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.
15. Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia inhibitorem PARP
2. Postęp choroby w ciągu pierwszych 2 miesięcy chemioterapii opartej na platynie w standardowej dawce (oporny na platynę). Wyklucza to niskodawkową terapię opartą na platynie, która jest podawana w schemacie chemioterapii i radioterapii w miejscowo zaawansowanym raku przełyku.
3. Uczestnik nie może być jednocześnie włączony do żadnego innego interwencyjnego badania klinicznego.
4. Uczestnik nie mógł mieć poważnego zabiegu chirurgicznego ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, a uczestnik musiał wyzdrowieć po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego.
5. Uczestnik nie mógł otrzymać terapii eksperymentalnej ≤ 4 tygodni lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
6. Uczestnik przeszedł radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni; lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
7. Uczestnik nie może mieć znanej nadwrażliwości na składniki niraparybu lub substancje pomocnicze, w tym tartrazynę.
8. Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
9. Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
10. U uczestnika występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
11. Uczestnik nie może mieć żadnej znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani ostrej białaczki szpikowej (AML).
12. Uczestnik nie może cierpieć na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową ani aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
13. Brak aktywnego raka wtórnego