Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Ösophagus/gastroösophagealem Übergang/proximalem Adenokarzinom des Magens

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.

4. Lokal fortgeschrittenes Adenokarzinom des Ösophagus oder proximales Adenokarzinom des Magens oder metastasiertes Adenokarzinom mit Ursprung in der Speiseröhre, am GE-Übergang oder im proximalen Magen, das über 2 Monate nach Erhalt einer platinhaltigen Behandlung fortschreitet/rezidiviert

   HINWEIS: Patienten können jederzeit für die Studie vorgescreent werden, einschließlich nach chirurgischer Resektion bei lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, bei Vorstellung mit metastasierter Erkrankung und möglicherweise während Chemotherapie und Bestrahlung vor der Operation.

5. Ein Patient mit symptomatischen Hirnmetastasen kann in Betracht gezogen werden, wenn er seine Behandlung für Hirnmetastasen mindestens 4 Wochen vor der Studienregistrierung abgeschlossen hat, Kortikosteroide für ≥ 2 Wochen abgesetzt hat und asymptomatisch ist. Patienten mit unbehandelten asymptomatischen Hirntumoren werden zugelassen.
6. Darf nicht mehr als 1 vorherige Chemotherapie im metastasierten Setting erhalten haben (möglicherweise Immuntherapie, VEGF-gerichtete Therapie und / oder Trastuzumab, das nicht als Chemotherapie zählt).

7. Eines der folgenden genetischen Ergebnisse ist für die Teilnahmeberechtigung erforderlich:

   • Hoher LOH im Gewebe ODER
   • HR-Mutation im Gewebe ODER
   • Keimbahnmutation (Blut)

   HINWEIS: Mutationen, Deletionen oder Verlust durch Fusionen sind akzeptable Veränderungen in HR-Genen, solange sie schädlich sind. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine Mutation in den vordefinierten HR-Genen BRCA1/2, PALB2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, NBN, ARID1A und GEN1 aufweisen. Schädliche Mutationen in HR-Genen sind definiert als solche, die zuvor als Funktionsverlust/pathogen/wahrscheinlich pathogen charakterisiert wurden, wie in den folgenden Datenbanken angegeben: Clinvar, OncoKB oder BRCAExchange. Mutationen oder kleine Insertionen oder Deletionen, die zu Trunkierung, Frameshift, Stop-Codon-Verlust oder Stop-Codon-Gewinn führen, werden unabhängig von ihrem Vorhandensein in den oben genannten Datenbanken ebenfalls als schädlich angesehen, sofern sie nicht zuvor als gutartig gekennzeichnet wurden. Kopienzahlverluste oder Störungen durch Verschmelzung werden auch unabhängig von ihrem Vorhandensein in den vorgenannten Datenbanken als nachteilig angesehen. Genamplifikationen oder Varianten unbekannter Bedeutung kommen nicht für die Aufnahme in Frage.

   HINWEIS: Genetische Testergebnisse von einem CLIA-zertifizierten Labor, die eines der folgenden bestätigen: hoher LOH im Gewebe, HR-Mutation im Gewebe oder Keimbahnmutation im Blut sind erforderlich und können verwendet werden, um die Eignung zu erfüllen. Auch wenn der Proband die Eignung mit einem der oben genannten Kriterien erfüllt hat, sind Ergebnisse aus der anderen Analyse erforderlich, sofern verfügbar.

   Wenn keine früheren genetischen Ergebnisse verfügbar sind, muss der Proband Archivgewebe oder frisches Gewebe (durch neue Biopsie) zum Testen haben. Sowohl Biopsien von Primärtumorgewebe als auch Proben von Metastasen sind zulässig. Blut wird auch für Keimbahn-Mutationsanalysen benötigt. Eine zentrale Bestätigung aller Ergebnisse wird durchgeführt, ist aber für die Teilnahmeberechtigung nicht vorgeschrieben. Wenn ein Proband mit früheren genetischen Ergebnissen die Eignung erfüllt hat, aber nicht über genügend Archivgewebe für eine zentrale Bestätigung verfügt, ist eine Biopsie nicht erforderlich.

8. Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1, definiert als:

   • Tumorläsionen, die in mindestens einer Dimension genau vermessen werden müssen (längster Durchmesser in der Messebene ist zu erfassen) mit einer Mindestgröße von:

     • 10 mm durch CT-Scan (CT-Scan-Schichtdicke nicht größer als 5 mm)
     • 10-mm-Messschiebermessung durch klinische Untersuchung (Läsionen, die mit Messschiebern nicht genau gemessen werden können, sollten als nicht messbar aufgezeichnet werden)
     • 20 mm laut Röntgenaufnahme des Brustkorbs
   • Maligne Lymphknoten: Um als pathologisch vergrößert und messbar zu gelten, muss ein Lymphknoten ≥ 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn er durch CT-Scan beurteilt wird (CT-Scan-Schichtdicke sollte nicht größer als 5 mm sein). Zu Studienbeginn und im Follow-up wird nur die kurze Achse gemessen und verfolgt.
9. Eine vorherige Krebsbehandlung muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein und der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

10. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 100 K/mm3
    • Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ((≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom))
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5× ULN*
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN*
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Urin- oder Serum-βhCG, falls klinisch angemessen. Wenn ein Urintest durchgeführt wird und dieser positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben. Männer müssen bereit sein, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine angemessene Verhütung anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.
13. Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
14. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.
15. Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit einem PARP-Hemmer
2. Krankheitsprogression während der ersten 2 Monate einer platinbasierten Standarddosis-Chemotherapie (platinrefraktär). Dies schließt eine niedrig dosierte platinbasierte Therapie aus, die in einem Chemotherapie-Bestrahlungsschema bei lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs verabreicht wird.
3. Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig in einer anderen interventionellen klinischen Studie eingeschrieben sein.
4. Der Teilnehmer darf sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keiner größeren Operation unterzogen haben, und der Teilnehmer muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholt haben.
5. Der Teilnehmer darf vor Beginn der Protokolltherapie keine Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
6. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
7. Der Teilnehmer darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib, einschließlich Tartrazin, haben.
8. Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
9. Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
10. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
11. Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben.
12. Der Teilnehmer darf keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, nichtmaligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion haben. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychiatrische Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
13. Kein aktiver Sekundärkrebs