IMGN632 в качестве монотерапии или с венетоклаксом и/или азацитидином для пациентов с CD123-положительным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения пациентов

1. Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
2. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) на основании классификации Всемирной организации здравоохранения (Arber 2016).

3. Характеристики заболевания и допустимая предшествующая терапия:

   1. Пациенты должны быть обследованы на наличие любых доступных стандартных методов лечения и, по мнению лечащего врача, должны быть признаны подходящими для этой экспериментальной терапии.
   2. Нелеченые (нелеченые) пациенты будут допущены к фазе расширения для схем A (IMGN632 + азацитидин) и C (IMGN632 + азацитидин + венетоклакс). Предварительное лечение МДС с помощью HMA не допускается. Примечание. Пациенты с MRD+ после передового лечения имеют право на участие в когортах D1 и D2 схемы D (расширенная фаза).
   3. У пациентов должен быть CD123-положительный ОМЛ, подтвержденный локальной проточной цитометрией (или иммуногистохимией [IHC]).
   4. Пациенты могли ранее получать терапию, нацеленную на CD123, за исключением IMGN632, пока CD123 остается обнаруживаемым во время скрининга.
   5. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным CD123-положительным ОМЛ будут допущены к участию в фазе эскалации схем A, B и C (триплет) (IMGN632 + азацитидин, венетоклакс или азацитидин + венетоклакс соответственно), а рецидивирующие CD123-положительные пациенты с ОМЛ будут получить разрешение на участие в расширенной фазе режимов A-C.
   6. Пациенты, включенные в режим D, должны находиться в CR (CR/CRi) не более 6 месяцев и иметь МОБ+, подтвержденное центральным лабораторным тестированием, после интенсивной индукционной/консолидирующей терапии. Примечание. Подходящие пациенты, которые ранее получали интенсивное лечение (например, 3+7, HiDAC и т. д.), имеют право на участие в когорте схемы D D1. Непригодные пациенты, которые ранее получали неинтенсивное лечение (например, HMA, низкие дозы цитарабина и т. д.), имеют право на участие в когорте D2 схемы D.
4. Пациенты, получающие лечение по Схеме D (МОБ+ ОМЛ), должны сначала получить поддающийся оценке скрининговый образец костного мозга, подтвержденный как МОБ+ с помощью центрального проточного тестирования на МОБ.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1. Если ребенок не передвигается из-за хронической инвалидности, рабочий статус по Карновскому должен быть > 70.
6. Предшествующая токсичность, связанная с лечением, должна была снизиться до 1 степени или до исходного уровня (за исключением алопеции).
7. Общее количество лейкоцитов должно быть менее 25 x 10^9 клеток/л. Гидроксимочевину можно использовать для контроля показателей крови перед циклом 1, день 1, по усмотрению лечащего врача в соответствии с практикой учреждения. Во время фазы эскалации в схемах A-C гидроксимочевина также может использоваться во время цикла 1.
8. Ферменты печени (АСТ и АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН).
9. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН в течение 14 дней после включения.
10. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл в течение 14 дней после включения.
11. Эхокардиограмма или другой метод, демонстрирующий фракцию выброса ≥ 45%.
12. Пациенты с предшествующей аутологичной и аллогенной трансплантацией костного мозга имеют право на участие. Пациенты с аллогенной трансплантацией должны соответствовать следующим условиям: трансплантация должна быть выполнена более чем за 120 дней до даты введения дозы в этом исследовании, у пациента не должно быть активной болезни трансплантат против хозяина ≥ 2 степени, и пациент должен быть выключен. все системные иммунодепрессанты в течение как минимум 2 недель до дозирования.
13. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью обычной медицинской помощи.
14. Женщины детородного возраста (ПСВП), определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции (примеры включают пероральные, парентеральные или имплантируемые гормональные контрацептивы, внутриматочную спираль, барьерные контрацептивы со спермицидом, латексный презерватив партнера или вазэктомию) во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата .
15. У WCBP должен быть отрицательный тест на беременность в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Пациент мужского пола должен согласиться на использование латексного презерватива, даже если у него была успешная вазэктомия, и должен продолжать следовать этим требованиям в течение не менее 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
17. Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием имеют право; тем не менее, пациент должен находиться в стадии ремиссии предшествующего злокачественного новообразования и пройти всю химиотерапию и лучевую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования по крайней мере за 6 месяцев до включения в исследование, а все связанные с лечением токсические эффекты должны быть разрешены до степени 1 или ниже.

Критерии исключения пациентов

1. Пациенты, которые получали какую-либо противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 14 дней (или в течение 28 дней для ингибиторов контрольных точек) до приема препарата в этом исследовании (гидроксимочевина разрешена до начала исследуемого лечения). Пациенты должны восстановиться до исходного уровня после всей острой токсичности от этой предшествующей терапии.
2. Пациенты, которые ранее лечились IMGN632.
3. Пациенты с вторичным ОМЛ, связанным с миелопролиферативными новообразованиями, исключаются из фазы увеличения дозы исследования.
4. Пациенты с активным ОМЛ центральной нервной системы (ЦНС) будут исключены. Люмбальная пункция не требуется, если нет клинических подозрений на поражение ЦНС по заключению исследователя. Сопутствующая терапия для профилактики ЦНС или продолжение терапии контролируемого ОМЛ ЦНС допускается с одобрения спонсора.
5. Пациенты с синдромом синусоидальной обструкции/венозной окклюзионной болезнью печени в анамнезе.
6. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы до включения в исследование.
7. Клинически значимая активная инфекция, включая известный активный гепатит В или С, ВИЧ-инфекцию или цитомегаловирус, или любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, которое, по мнению исследователя, делает пациента неприемлемым для включения в данное исследование (тестирование не требуется).
8. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель (или дольше, если они не полностью восстановились) до включения в исследование.
9. Серьезные или плохо контролируемые медицинские состояния, которые могут быть усугублены лечением или которые, по мнению исследователя, могут серьезно поставить под угрозу оценку безопасности или соблюдение протокола.
10. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
11. Известные ранее реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (≥ 3 степени).
12. Ранее известные реакции гиперчувствительности на исследуемые препараты и/или любые их вспомогательные вещества.