IMGN632 como monoterapia o con venetoclax y/o azacitidina para pacientes con leucemia mieloide aguda positiva para CD123

Criterios de inclusión de pacientes

1. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de LMA (excluida la leucemia promielocítica aguda) según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (Arber 2016).

3. Características de la enfermedad y terapia previa permitida:

   1. Los pacientes deben ser evaluados para cualquier terapia estándar de atención disponible y, en opinión del médico tratante, se deben considerar apropiados para esta terapia experimental.
   2. Los pacientes sin tratamiento previo (no tratados) podrán participar en la fase de expansión de los regímenes A (IMGN632 + azacitidina) y C (IMGN632 + azacitidina + venetoclax). No se permiten tratamientos previos con HMA para SMD. Nota: Los pacientes que son MRD+ después del tratamiento de primera línea son elegibles para las cohortes D1 y D2 del Régimen D (fase de expansión).
   3. Los pacientes deben tener LMA positiva para CD123 confirmada por citometría de flujo local (o inmunohistoquímica [IHC]).
   4. Los pacientes pueden haber recibido terapias previas dirigidas a CD123, excepto IMGN632, siempre que CD123 permanezca detectable durante la selección.
   5. Los pacientes con LMA positiva para CD123 en recaída o refractaria podrán inscribirse en la Fase de aumento de los regímenes A, B y C (Triplete) (IMGN632 + azacitidina, venetoclax o azacitidina + venetoclax, respectivamente) y los pacientes con LMA positiva para CD123 en recaída podrá inscribirse en la Fase de Expansión de los Regímenes A-C.
   6. Los pacientes que se inscriban en el Régimen D deben estar en CR (CR/CRi) por no más de 6 meses y ser MRD+, confirmado por pruebas de laboratorio central, después de una terapia intensiva de inducción/consolidación. Nota: Los pacientes aptos que recibieron previamente un tratamiento intensivo (por ejemplo, 3+7, HiDAC, etc.) son elegibles para el Régimen D Cohorte D1. Los pacientes no aptos que recibieron previamente un tratamiento no intensivo (por ejemplo, HMA, citarabina en dosis bajas, etc.) son elegibles para el Régimen D Cohorte D2.
4. Los pacientes que se inscriban en el Régimen D (MRD+ AML), primero deben tener una muestra de médula ósea de detección evaluable confirmada como MRD+ mediante una prueba de flujo central de MRD.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1. Si no puede caminar debido a una discapacidad crónica, debe tener un estado funcional de Karnofsky > 70.
6. Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben haberse resuelto a Grado 1 o al nivel inicial (excluyendo la alopecia).
7. El recuento total de glóbulos blancos debe ser inferior a 25 x 10^9 células/L. La hidroxiurea se puede utilizar para controlar los hemogramas antes del Día 1 del Ciclo 1, a criterio del médico tratante, de acuerdo con la práctica institucional. Durante la Fase de Escalamiento en los Regímenes A-C, la hidroxiurea también puede usarse durante el Ciclo 1.
8. Enzimas hepáticas (AST y ALT) ≤ 3 × el límite superior de la normalidad (ULN).
9. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el ULN dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
10. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
11. Ecocardiograma u otra modalidad que demuestre una fracción de eyección ≥ 45%.
12. Los pacientes con trasplante de médula ósea autólogo y alogénico previo son elegibles. Los pacientes con un trasplante alogénico deben cumplir las siguientes condiciones: El trasplante debe haberse realizado más de 120 días antes de la fecha de dosificación en este estudio, el paciente no debe tener una enfermedad de injerto contra huésped activa ≥ Grado 2, y el paciente debe estar fuera toda inmunosupresión sistémica durante al menos 2 semanas antes de la dosificación.
13. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal.
14. Las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés), definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a esterilización quirúrgica o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (los ejemplos incluyen anticonceptivos hormonales orales, parenterales o implantables, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos de barrera con espermicida, condón de látex de la pareja o vasectomía) mientras toma el fármaco del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio .
15. WCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Un paciente masculino debe estar de acuerdo en usar un condón de látex incluso si ha tenido una vasectomía exitosa y debe seguir estos requisitos durante al menos 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
17. Los pacientes con antecedentes de malignidad son elegibles; sin embargo, el paciente debe estar en remisión de la neoplasia maligna previa y haber completado toda la quimioterapia y radioterapia para la neoplasia maligna previa al menos 6 meses antes de la inscripción, y todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento deben haberse resuelto a Grado 1 o menos.

Criterios de exclusión de pacientes

1. Pacientes que hayan recibido cualquier terapia contra el cáncer, incluidos los agentes en investigación, dentro de los 14 días (o dentro de los 28 días para los inhibidores de puntos de control) antes de la administración del fármaco en este estudio (se permite la hidroxiurea antes de comenzar el tratamiento del estudio). Los pacientes deben haberse recuperado al inicio de toda la toxicidad aguda de esta terapia previa.
2. Pacientes que hayan sido tratados previamente con IMGN632.
3. Los pacientes con LMA secundaria relacionada con neoplasias mieloproliferativas están excluidos de la fase de expansión de dosis del estudio.
4. Se excluirán los pacientes con LMA activa del sistema nervioso central (SNC). No es necesario realizar una punción lumbar a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC a juicio del investigador. Se permite la terapia simultánea para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la AML del SNC controlada con la aprobación del patrocinador.
5. Pacientes con antecedentes de síndrome de obstrucción sinusoidal/enfermedad venosa oclusiva del hígado.
6. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción antes del ingreso al estudio.
7. Infección activa clínicamente relevante, incluida la hepatitis B o C activa conocida, infección por VIH o citomegalovirus o cualquier otra enfermedad infecciosa concurrente conocida que, a juicio del investigador, haría que un paciente no fuera apto para participar en este estudio (no se requieren pruebas).
8. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas (o más si no se recuperaron por completo) antes de la inscripción en el estudio.
9. Condiciones médicas graves o mal controladas que puedan ser exacerbadas por el tratamiento o que comprometan seriamente la evaluación de la seguridad o el cumplimiento del protocolo, a juicio del investigador.
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
11. Reacciones de hipersensibilidad previas conocidas a anticuerpos monoclonales (≥ Grado 3).
12. Reacciones de hipersensibilidad conocidas previas a los fármacos del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes