IMGN632 jako monoterapie nebo s venetoclaxem a/nebo azacitidinem pro pacienty s CD123-pozitivní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení pacienta

1. Pacientovi musí být ≥ 18 let.
2. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu AML (kromě akutní promyelocytární leukémie) na základě klasifikace Světové zdravotnické organizace (Arber 2016).

3. Charakteristiky onemocnění a přípustná předchozí léčba:

   1. Pacienti musí být hodnoceni z hlediska všech dostupných standardních terapií a podle názoru ošetřujícího lékaře musí být považováni za vhodné pro tuto experimentální terapii.
   2. Neléčeným pacientům (neléčeným) bude povolena fáze rozšíření pro režimy A (IMGN632 + azacitidin) a C (IMGN632 + azacitidin + venetoklax). Žádná předchozí léčba HMA pro MDS není povolena. Poznámka: Pacienti, kteří jsou MRD+ po léčbě v první linii, jsou způsobilí pro kohorty D1 a D2 v režimu D (fáze rozšíření).
   3. Pacienti musí mít CD123-pozitivní AML potvrzenou lokální průtokovou cytometrií (nebo imunohistochemií [IHC]).
   4. Pacienti mohou dostávat předchozí terapie cílené na CD123, s výjimkou IMGN632, pokud CD123 zůstává detekovatelný během screeningu.
   5. Pacienti s relapsem nebo refrakterní CD123-pozitivní AML se budou moci zapsat do eskalační fáze režimů A, B a C (triplet) (IMGN632 + azacitidin, venetoklax nebo azacitidin + venetoklax, v daném pořadí) a pacienti s relapsem CD123-pozitivní AML budou mít povoleno zapsat se do fáze expanze režimů A-C.
   6. Pacienti zařazení do režimu D musí být v CR (CR/CRi) nejdéle 6 měsíců a po intenzivní indukční/konsolidační terapii musí být MRD+ potvrzeno centrálním laboratorním vyšetřením. Poznámka: Fit pacienti, kteří dříve absolvovali intenzivní léčbu (např. 3+7, HiDAC atd.), mají nárok na kohortu D1 v režimu D. Nezpůsobilí pacienti, kteří dříve dostávali neintenzivní léčbu (např. HMA, nízká dávka cytarabinu atd.), jsou způsobilí pro režim D kohorty D2.
4. U pacientů zařazených do režimu D (MRD+ AML) musí být nejprve vyhodnocen screeningový vzorek kostní dřeně potvrzený jako MRD+ centrálním průtokovým vyšetřením MRD.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1. Pokud nechodí kvůli chronickému postižení, musí být výkonnostní stav podle Karnofského > 70.
6. Toxicita související s předchozí léčbou se musí upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie).
7. Celkový počet bílých krvinek musí být nižší než 25 x 10^9 buněk/l. Hydroxymočovina může být použita ke kontrole krevního obrazu před cyklem 1 Den 1, podle uvážení ošetřujícího lékaře, podle ústavní praxe. Během eskalační fáze v režimech A-C lze hydroxymočovinu použít také během cyklu 1.
8. Jaterní enzymy (AST a ALT) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN).
9. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN do 14 dnů od zařazení.
10. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl do 14 dnů od zařazení.
11. Echokardiogram nebo jiná modalita prokazující ejekční frakci ≥ 45 %.
12. Vhodné jsou pacienti s předchozí autologní a alogenní transplantací kostní dřeně. Pacienti s alogenním transplantátem musí splňovat následující podmínky: Transplantace musí být provedena více než 120 dní před datem dávkování v této studii, pacient nesmí mít aktivní reakci štěpu proti hostiteli ≥ 2. stupně a pacient musí být mimo léčbu veškerou systémovou imunosupresi po dobu nejméně 2 týdnů před podáním dávky.
13. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče.
14. Ženy ve fertilním věku (WCBP), definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí souhlasíte s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (příklady zahrnují perorální, parenterální nebo implantabilní hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bariérovou antikoncepci se spermicidem, partnerský latexový kondom nebo vasektomii) při užívání studovaného léku a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku .
15. WCBP musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před první dávkou studovaného léku.
16. Mužský pacient musí souhlasit s použitím latexového kondomu, i když měl úspěšnou vazektomii, a musí pokračovat v dodržování těchto požadavků po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
17. Pacienti s předchozím zhoubným nádorem jsou způsobilí; pacient však musí být v remisi předchozí malignity a musí mít dokončenou veškerou chemoterapii a radioterapii pro předchozí malignitu alespoň 6 měsíců před zařazením do studie a všechny toxicity související s léčbou musí vymizet na stupeň 1 nebo nižší.

Kritéria vyloučení pacienta

1. Pacienti, kteří v této studii dostali jakoukoli protirakovinnou terapii, včetně zkoumaných činidel, během 14 dnů (nebo během 28 dnů v případě inhibitorů kontrolních bodů) před podáním léku (před zahájením studijní léčby je povolena hydroxymočovina). Pacienti se musí zotavit na výchozí hodnotu ze všech akutních toxicit z této předchozí terapie.
2. Pacienti, kteří byli dříve léčeni IMGN632.
3. Pacienti se sekundární AML související s myeloproliferativním novotvarem jsou vyloučeni z fáze rozšiřování dávky studie.
4. Pacienti s aktivní AML centrálního nervového systému (CNS) budou vyloučeni. Lumbální punkce není nutné provádět, pokud neexistuje klinické podezření na postižení CNS podle úsudku zkoušejícího. Souběžná léčba profylaxe CNS nebo pokračování léčby kontrolované CNS AML je povoleno se souhlasem zadavatele.
5. Pacienti s anamnézou sinusoidálního obstrukčního syndromu/žilního okluzivního onemocnění jater.
6. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému před vstupem do studie.
7. Klinicky relevantní aktivní infekce včetně známé aktivní hepatitidy B nebo C, infekce HIV nebo cytomegaloviru nebo jakéhokoli jiného známého souběžného infekčního onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro zařazení do této studie (testování není vyžadováno).
8. Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou operaci během 4 týdnů (nebo déle, pokud se úplně nezhojili) před zařazením do studie.
9. Závažné nebo špatně kontrolované zdravotní stavy, které by se mohly zhoršit léčbou nebo které by podle úsudku zkoušejícího vážně ohrozily hodnocení bezpečnosti nebo dodržování protokolu.
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
11. Předchozí známé hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (≥ 3. stupeň).
12. Předchozí známé reakce přecitlivělosti na studované léky a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek