IMGN632 som monoterapi eller med Venetoclax og/eller azacitidin til patienter med CD123-positiv akut myeloid leukæmi

Patientinklusionskriterier

1. Patienten skal være ≥ 18 år.
2. Patienterne skal have bekræftet diagnosen AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi) baseret på Verdenssundhedsorganisationens klassifikation (Arber 2016).

3. Sygdomskarakteristika og tilladt forudgående behandling:

   1. Patienter skal evalueres for enhver tilgængelig standardbehandlingsterapi og, efter den behandlende læges mening, anses for passende til denne eksperimentelle terapi.
   2. Behandlingsnaive (ubehandlede) patienter vil blive tilladt i ekspansionsfasen for regime A (IMGN632 + azacitidin) og C (IMGN632 + azacitidin + venetoclax). Ingen tidligere behandlinger med HMA'er for MDS er tilladt. Bemærk: Patienter, der er MRD+ efter frontlinjebehandling, er kvalificerede til regime D-kohorter D1 og D2 (Ekspansionsfase).
   3. Patienter skal have CD123-positiv AML som bekræftet ved lokal flowcytometri (eller immunhistokemi [IHC]).
   4. Patienter kan have modtaget tidligere CD123-målrettede behandlinger, undtagen IMGN632, så længe CD123 forbliver påviselig under screening.
   5. Recidiverende eller refraktære CD123-positive AML-patienter vil få lov til at melde sig til eskaleringsfasen af ​​regimene A, B og C (triplet) (henholdsvis IMGN632 + azacitidin, venetoclax eller azacitidin + venetoklax), og tilbagefaldende CD123-positive AML-patienter få lov til at tilmelde udvidelsesfasen af ​​regimer A-C.
   6. Patienter, der tilmeldes regime D, skal være i CR (CR/CRi) i højst 6 måneder og være MRD+, bekræftet ved central laboratorietestning, efter intensiv induktions-/konsolideringsterapi. Bemærk: Fitpatienter, der tidligere har modtaget intensiv behandling (f.eks. 3+7, HiDAC osv.) er berettiget til Regime D-kohorte D1. Uegnede patienter, som tidligere har modtaget ikke-intensiv behandling (f.eks. HMA, lavdosis cytarabin osv.) er berettiget til regime D kohorte D2.
4. Patienter, der tilmelder sig Regime D (MRD+ AML), skal først have en evaluerbar screening af knoglemarvsprøve bekræftet som MRD+ ved central flowtest af MRD.
5. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus ≤ 1. Hvis ikke-nambelyst på grund af et kronisk handicap, skal Karnofsky præstationsstatus være > 70.
6. Tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til grad 1 eller baseline (eksklusive alopeci).
7. Det samlede antal hvide blodlegemer skal være mindre end 25 x 10^9 celler/L. Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere blodtal før cyklus 1 dag 1, efter den behandlende læges skøn i henhold til institutionel praksis. Under eskaleringsfasen i regimer A-C kan hydroxyurinstof også bruges under cyklus 1.
8. Leverenzymer (AST og ALAT) ≤ 3 × den øvre normalgrænse (ULN).
9. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN inden for 14 dage efter tilmelding.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL inden for 14 dage efter tilmelding.
11. Ekkokardiogram eller anden modalitet, der viser en ejektionsfraktion ≥ 45 %.
12. Patienter med tidligere autolog og allogen knoglemarvstransplantation er kvalificerede. Patienter med en allogen transplantation skal opfylde følgende betingelser: Transplantationen skal være udført mere end 120 dage før doseringsdatoen på denne undersøgelse, patienten må ikke have aktiv ≥ Grad 2 graft versus værtssygdom, og patienten skal have fri. al systemisk immunsuppression i mindst 2 uger før dosering.
13. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling.
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal accepterer at bruge højeffektive præventionsmetoder (eksempler inkluderer oralt, parenteralt eller implanterbart hormonelt præventionsmiddel, intrauterin anordning, barriere-prævention med spermicid, partners latexkondom eller vasektomi), mens du er på undersøgelseslægemidlet og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet .
15. WCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. En mandlig patient skal acceptere at bruge et latexkondom, selvom han har fået en vellykket vasektomi, og skal fortsætte med at følge disse krav i mindst 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
17. Patienter med tidligere malignitet er kvalificerede; dog skal patienten være i remission fra den tidligere malignitet og have afsluttet al kemoterapi og strålebehandling for den tidligere malignitet mindst 6 måneder før indskrivning, og alle behandlingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til grad 1 eller derunder.

Patientudelukkelseskriterier

1. Patienter, der har modtaget nogen form for anticancerterapi, inklusive forsøgsmidler, inden for 14 dage (eller inden for 28 dage for checkpoint-hæmmere) før lægemiddeladministration i denne undersøgelse (hydroxyurinstof er tilladt før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling). Patienterne skal være kommet sig til baseline efter al akut toksicitet fra denne tidligere behandling.
2. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med IMGN632.
3. Patienter med myeloproliferativ neoplasma-relateret sekundær AML er udelukket fra studiets dosisudvidelsesfase.
4. Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) AML vil blive udelukket. En lumbalpunktur behøver ikke at udføres, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering ifølge investigators vurdering. Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsættelse af behandling for kontrolleret CNS AML er tilladt med sponsorens godkendelse.
5. Patienter med en historie med sinusoidal obstruktionssyndrom/venøs okklusiv sygdom i leveren.
6. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning eller New York Heart Association Klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem, før studiestart.
7. Klinisk relevant aktiv infektion, herunder kendt aktiv hepatitis B eller C, HIV-infektion eller cytomegalovirus eller enhver anden kendt samtidig infektionssygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre en patient uegnet til at blive optaget i denne undersøgelse (testning ikke påkrævet).
8. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger (eller længere, hvis de ikke er helt restituerede) før studieindskrivning.
9. Alvorlige eller dårligt kontrollerede medicinske tilstande, der kunne forværres af behandling, eller som alvorligt ville kompromittere sikkerhedsvurdering eller overholdelse af protokollen, efter investigatorens vurdering.
10. Kvinder, der er gravide eller ammer.
11. Tidligere kendte overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (≥ grad 3).
12. Tidligere kendte overfølsomhedsreaktioner til undersøgelse af lægemidler og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer