Ленватиниб и пембролизумаб для лечения местнораспространенного и неоперабельного рака щитовидной железы стадии IVB или метастатического анапластического рака щитовидной железы стадии IVC

Критерии включения:

• Патологические данные, подтверждающие клиническое впечатление анапластической карциномы щитовидной железы. Диагноз может включать в себя терминологию, соответствующую или предполагающую терминологию, связанную с: анапластической карциномой щитовидной железы, недифференцированной карциномой, плоскоклеточной карциномой; карцинома с веретенообразными, гигантоклеточными или эпителиальными признаками; низкодифференцированная карцинома с плеоморфизмом, обширным некрозом с наличием опухолевых клеток
• Пациенты с неоперабельным локорегионарным заболеванием или метастатическим заболеванием. Пациенты, которые не желают подвергаться хирургическому вмешательству или внешнему лучевому облучению, также имеют право на участие. Пациенты с мутацией BRAFV600E, которые не могут получать одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препараты, дабрафениб/траметиниб, имеют право на участие, если это документально подтверждено.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Общий билирубин = < 3 x ULN для пациентов с синдромом Жильбера
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (5 x ULN для пациентов с одновременными метастазами в печень)
• Креатинин сыворотки = < в пределах 1,5 х ВГН
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии и стабильное институционально нормализованное отношение (МНО) в течение 28 дней, непосредственно предшествующих началу исследуемого лечения.
• Субъекты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и после лечения ленватинибом/пембролизумабом, за исключением случаев, когда, по мнению лечащего врача, биопсия невозможна или небезопасна.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум 8 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: а.) Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ b.) WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое артериальное давление (систолическое артериальное давление [АД] > 140 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии
• Нарушения электролитного баланса, которые не были устранены, за исключением кальция, если проводится титрование перорального кальция и кальцитриола.
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
• Пациенты с клинически значимым кровохарканьем или опухолевым кровотечением в течение двух недель до первой дозы таргетной терапии. Пациенты с подозрением на инвазию трахеи или пищевода могут быть включены в исследование в каждом конкретном случае после обсуждения с главным исследователем. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения и трахеопищеводного свища, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Большая операция в течение 1 недели курс 1 день 1
• Пациенты с открытыми ранами или свищами исключены
• Субъекты, имеющие > 2+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче составляет < 1 г/24 часа.
• Нелеченные метастазы в головной мозг
• Предшествующая химиотерапия в течение < 1 недели до 1-го дня исследования или пациенты, которые не выздоровели (т. е. = < степени 2) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.
• Предыдущая антиангиогенная таргетная терапия исключена.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С в анамнезе. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. Тем не менее, пациенты с перенесенным или излеченным ВГВ должны находиться под наблюдением специалиста на предмет реактивации. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Женщины, кормящие грудью или беременные при скрининге или исходном уровне (что подтверждено положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] (или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами бета -ХГЧ [или ХГЧ]). Женщины детородного возраста (WOCBP), у которых положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой инфузии, будут исключены. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.