Акалабрутиниб и анти-CD19 CAR Т-клеточная терапия для лечения В-клеточной лимфомы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная В-крупноклеточная лимфома, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ), не уточненную иначе, первичную средостенную крупноклеточную В-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности и ДВККЛ, возникающую из фолликулярной лимфомы, и индолентную (степень 1- 3а) ФЛ
• Для получения коммерческого продукта axi-cel должны быть соблюдены критерии согласно этикетке Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
• >= 18 лет
• Пациенты должны быть в состоянии понять и дать письменное информированное согласие
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 дней после начала приема акалабрутиниба у женщин детородного возраста (WOCBP), определяемых как женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
• Фертильные мужчины и пациенты WOCBP должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции до, во время и в течение как минимум 4 месяцев после инфузии CAR Т-клеток или в течение 2 дней после введения акалабрутиниба, в зависимости от того, что дольше.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Клиренс креатина (CrCl) > 50 мл/мин или креатинин сыворотки = < 2,5
• Общий билирубин = < 1,5x верхней границы нормы
• Адекватная функция легких, определяемая как одышка =< 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) >= 92% на комнатном воздухе
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3x верхний предел нормы
• Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% и без признаков перикардиального выпота
• По крайней мере 1 поддающееся измерению поражение >= 15 мм в соответствии с критериями оценки согласованного ответа Международной рабочей группы при лимфоме (Younes 2017)

Критерии включения ВИЧ-позитивной когорты:

• Инфекция ВИЧ-1 или ВИЧ-2, подтвержденная любым одобренным на федеральном уровне лицензированным тестом на ВИЧ.
• РНК ВИЧ-1 в плазме ВИЧ ниже определяемого предела, полученного с помощью анализов, одобренных FDA, в течение 4 недель до регистрации
• Количество клеток CD4 более 200 клеток/мм3, полученное в течение 2 недель до регистрации в любой лаборатории США, имеющей сертификат поправок на улучшение клинической лаборатории (CLIA) или его эквивалент
• Антиретровирусное лечение (АРТ) следует начинать > за 4 недели до приема исследуемого препарата, чтобы оценка токсичности АРТ была отделена от исследования препарата. Если пациент находится на схеме АРТ, которая содержит сильный ингибитор CYP3A (например, ритонавир и кобицистат) или индуктор CYP3A (например, эфавиренц), изменения в терапии АРТ следует рассматривать в сотрудничестве с поставщиком услуг по ВИЧ.
• Отсутствие острой активной оппортунистической инфекции, связанной с ВИЧ, требующей лечения антибиотиками
• Отсутствие неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции
• Гемоглобин > 8,0 г/дл
• Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин АСТ и АЛТ < 2,5 x ВГН

Критерий исключения:

• Активная и неконтролируемая системная или клинически значимая инфекция, которая противопоказала бы миелосупрессивную терапию или инфузию CART.
• Пациенты с непереносимостью акалабрутиниба
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг, или со злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг в анамнезе
• История судорожного расстройства, цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, деменции, болезни мозжечка или любого аутоиммунного заболевания с вовлечением центральной нервной системы (ЦНС)
• Использование сильного ингибитора CYP3A ИЛИ индуктора в течение 7 дней после начала приема исследуемых препаратов или необходимость использования сильного ингибитора CYP3A ИЛИ индуктора во время регистрации
• Болезнь, которая, как известно, невосприимчива к ингибированию BTK
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мкл
• Тромбоциты < 50 тыс./мкл
• Другое активное злокачественное новообразование, требующее системного лечения, если оно не одобрено главным исследователем (PI).
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут участвовать в исследовании.
• Неспособность проглатывать целые таблетки, синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, ограничение желудка и бариатрическая хирургия, например желудочное шунтирование
• Активное кровотечение, геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда)
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура)
• Прием антикоагулянтов варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) > 2 x верхняя граница нормы (ВГН)
• История серьезного цереброваскулярного заболевания или события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены.
• Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный гепатит С, будут исключены
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Беременные или кормящие грудью