Acalabrutinib e terapia con cellule CAR-T anti-CD19 per il trattamento del linfoma a cellule B

Criterio di inclusione:

• Linfoma a grandi cellule B confermato istologicamente, incluso linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato, linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado e DLBCL derivante da linfoma follicolare e indolente (grado 1- 3a) FL
• Devono essere soddisfatti i criteri per ricevere l'etichetta commerciale di axi-cel secondo la Food and Drug Administration (FDA).
• >= 18 anni
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e fornire un consenso informato scritto
• Test di gravidanza su siero negativo entro 2 giorni dall'inizio di acalabrutinib per le donne in età fertile (WOCBP), definite come quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o che non sono state libere dalle mestruazioni per almeno 1 anno
• I pazienti maschi fertili e WOCBP devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'infusione di cellule T CAR o entro 2 giorni dall'assunzione di acalabrutinib, a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Clearance della creatina (CrCl) > 50 mL/min o creatinina sierica =< 2,5
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore del normale
• Adeguata funzionalità polmonare, definita come =< dispnea di grado 1 e saturazione di ossigeno (SaO2) >= 92% in aria ambiente
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 volte il limite superiore del normale
• Funzione cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% e senza evidenza di versamento pericardico
• Almeno 1 lesione misurabile >= 15 mm secondo i criteri di valutazione della risposta di consenso dell'International Working Group nel linfoma (Younes 2017)

Criteri di inclusione della coorte sieropositiva:

• Infezione da HIV-1 o HIV-2, come documentato da qualsiasi test HIV autorizzato e approvato a livello federale
• HIV plasmatico dell'HIV HIV-1 RNA al di sotto del limite rilevato ottenuto mediante analisi approvate dalla FDA entro 4 settimane prima della registrazione
• Conta delle cellule CD4 superiore a 200 cellule/mm3 ottenuta entro 2 settimane prima dell'arruolamento presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA (clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente
• Il trattamento antiretrovirale (ART) deve essere iniziato > 4 settimane prima del farmaco in studio in modo che la valutazione della tossicità dell'ART sia separata dal farmaco in studio. Se il paziente è in regime ART che contiene un forte inibitore del CYP3A (ad es. ritonavir e cobicistat) o un induttore del CYP3A (ad es. efavirenz), i cambiamenti nella terapia ART dovrebbero essere presi in considerazione in collaborazione con il fornitore di HIV
• Nessuna infezione opportunistica acuta attiva associata all'HIV che richieda un trattamento antibiotico
• Nessuna infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo sistemica incontrollata
• Emoglobina > 8,0 g/dl
• Creatinina sierica < 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina > 60 mL/min AST e ALT < 2,5 x ULN

Criteri di esclusione:

• Infezione sistemica o clinicamente significativa attiva e incontrollata che potrebbe controindicare la terapia mielosoppressiva o l'infusione di CART
• Pazienti intolleranti ad acalabrutinib
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Nota: i soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
• Pazienti con cellule maligne del liquido cerebrospinale rilevabili o metastasi cerebrali o con una storia di cellule maligne del liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali
• Storia di un disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC)
• Uso di un forte inibitore del CYP3A O induttore entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio o requisito dell'uso di un forte inibitore del CYP3A O induttore al momento dell'arruolamento
• Malattia nota per essere refrattaria all'inibizione di BTK
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/ul
• Piastrine < 50K/ul
• Un altro tumore maligno attivo che richiede un trattamento sistemico, salvo approvazione del ricercatore principale (PI)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio
• Incapacità di deglutire pillole intere, sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come bypass gastrico
• Sanguinamento attivo, storia di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand)
• AIHA non controllata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica)
• Ricezione di anticoagulanti con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (in assenza di Lupus anticoagulante) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Storia di malattia o evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Procedura chirurgica maggiore entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B
• I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Incinta o allattamento