Acalabrutinib y terapia de células T con CAR anti-CD19 para el tratamiento del linfoma de células B

Criterios de inclusión:

• Linfoma de células B grandes confirmado histológicamente, incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado, linfoma de células B grandes mediastínico primario, linfoma de células B de alto grado y LDCBG que surge del linfoma folicular, e indolente (grado 1- 3a) Florida
• Se deben cumplir los criterios para recibir axi-cel comercial según la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
• >= 18 años de edad
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 2 días posteriores al inicio de acalabrutinib para mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante al menos 1 año
• Los pacientes varones fértiles y WOCBP deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos antes, durante y durante al menos 4 meses después de la infusión de células T con CAR o dentro de los 2 días de acalabrutinib, lo que sea más largo.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Aclaramiento de creatina (CrCl) > 50 ml/min o creatinina sérica = < 2,5
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Función pulmonar adecuada, definida como =< disnea de grado 1 y saturación de oxígeno (SaO2) >= 92% con aire ambiente
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 veces el límite superior de lo normal
• Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50% y sin evidencia de derrame pericárdico
• Al menos una lesión medible >= 15 mm según los criterios de evaluación de respuesta de consenso del Grupo de Trabajo Internacional en linfoma (Younes 2017)

Criterios de inclusión de la cohorte VIH positiva:

• Infección por VIH-1 o VIH-2, según lo documentado por cualquier prueba de VIH autorizada y aprobada por el gobierno federal
• ARN del VIH-1 en plasma del VIH por debajo del límite detectado obtenido mediante ensayos aprobados por la FDA dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Recuento de células CD4 superior a 200 células/mm3 obtenido dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente
• El tratamiento antirretroviral (TAR) debe iniciarse > 4 semanas antes del fármaco del estudio para que la evaluación de la toxicidad del TAR se separe del fármaco del estudio. Si el paciente está en un régimen de TAR que contiene un inhibidor potente de CYP3A (p. ej., ritonavir y cobicistat) o un inductor de CYP3A (p. ej., efavirenz), se deben considerar cambios en la terapia ART en colaboración con el proveedor de VIH
• Sin infección oportunista aguda activa asociada al VIH que requiera tratamiento antibiótico
• Sin infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo no controladas
• Hemoglobina > 8,0 g/dl
• Creatinina sérica < 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min AST y ALT < 2,5 x LSN

Criterio de exclusión:

• Infección sistémica o clínicamente significativa activa y no controlada que contraindicaría la terapia mielosupresora o la infusión de CART
• Pacientes intolerantes a acalabrutinib
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Nota: Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con células malignas detectables en líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales, o con antecedentes de células malignas en líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales
• Antecedentes de un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del sistema nervioso central (SNC)
• Uso de un inhibidor O inductor potente de CYP3A en los 7 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio o requisito de uso de un inhibidor O inductor potente de CYP3A en el momento de la inscripción
• Enfermedad que se sabe que es refractaria a la inhibición de BTK
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/ul
• Plaquetas < 50K/ul
• Otra neoplasia maligna activa que requiere tratamiento sistémico, a menos que lo apruebe el investigador principal (PI)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio
• Incapacidad para tragar píldoras enteras, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como Bypass gástrico
• Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática)
• Recibir anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 veces el límite superior normal (LSN)
• Antecedentes de enfermedad o evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Se excluirán aquellos que sean antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo.
• Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que den positivo por PCR de hepatitis C.
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• embarazada o amamantando