Acalabrutinib i terapia komórkami T CAR anty-CD19 w leczeniu chłoniaka z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie chłoniak z dużych komórek B, w tym chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) niewymieniony inaczej, pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B, chłoniak z komórek B wysokiego stopnia i DLBCL wywodzący się z chłoniaka grudkowego i indolentny (stopień 1- 3a) FL
• Muszą być spełnione kryteria, aby otrzymać komercyjny axi-cel zgodnie z etykietą Agencji ds. Żywności i Leków (FDA).
• >= 18 lat
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 dni od rozpoczęcia stosowania acalabrutinibu u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowanych jako kobiety, które nie były sterylizowane chirurgicznie lub które nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok
• Płodni mężczyźni i pacjenci z WOCBP muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przed, w trakcie i przez co najmniej 4 miesiące po infuzji komórek T CAR lub w ciągu 2 dni od podania acalabrutinibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Klirens kreatyny (CrCl) > 50 ml/min lub kreatynina w surowicy =< 2,5
• Bilirubina całkowita =< 1,5x górna granica normy
• Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako =< duszność stopnia 1 i wysycenie tlenem (SaO2) >= 92% w powietrzu pokojowym
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3x górna granica normy
• Odpowiednia czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% i bez cech wysięku osierdziowego
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana >= 15 mm zgodnie z konsensusowymi kryteriami oceny odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej w chłoniaku (Younes 2017)

Kryteria włączenia do kohorty zakażonej wirusem HIV:

• Zakażenie wirusem HIV-1 lub HIV-2, udokumentowane dowolnym zatwierdzonym przez władze federalne, licencjonowanym testem na obecność wirusa HIV
• HIV-1 w osoczu RNA HIV-1 poniżej wykrywanego limitu uzyskanego za pomocą testów zatwierdzonych przez FDA w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
• Liczba komórek CD4 większa niż 200 komórek/mm3 uzyskana w ciągu 2 tygodni przed rejestracją w dowolnym laboratorium w USA, które posiada certyfikat poprawy jakości laboratorium klinicznego (CLIA) lub jego odpowiednik
• Leczenie przeciwretrowirusowe (ART) należy rozpocząć > 4 tygodnie przed badanym lekiem, tak aby ocena toksyczności ART była oddzielona od badanego leku. Jeśli pacjent stosuje schemat ART zawierający silny inhibitor CYP3A (np. rytonawir i kobicystat) lub induktor CYP3A (np. efawirenz), zmiany w terapii ART należy rozważyć we współpracy z dostawcą HIV
• Brak ostrej czynnej infekcji oportunistycznej związanej z HIV wymagającej leczenia antybiotykami
• Brak niekontrolowanej ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej
• Hemoglobina > 8,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny > 60 ml/min AspAT i AlAT < 2,5 x GGN

Kryteria wyłączenia:

• Czynne i niekontrolowane ogólnoustrojowe lub klinicznie istotne zakażenie, które stanowiłoby przeciwwskazanie do leczenia mielosupresyjnego lub infuzji CART
• Pacjenci nietolerujący acalabrutynibu
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Uwaga: Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania
• Pacjenci z wykrywalnymi komórkami złośliwymi płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu lub z historią złośliwych komórek płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutów do mózgu
• Historia zaburzenia napadowego, niedokrwienia / krwotoku mózgowo-naczyniowego, otępienia, choroby móżdżku lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej z udziałem ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Stosowanie silnego inhibitora LUB induktora CYP3A w ciągu 7 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub wymóg stosowania silnego inhibitora LUB induktora CYP3A w momencie włączenia
• Choroba, o której wiadomo, że jest oporna na hamowanie BTK
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/ul
• płytki krwi < 50K/ul
• Inny aktywny nowotwór wymagający leczenia ogólnoustrojowego, o ile nie został zatwierdzony przez głównego badacza (PI)
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania
• Niezdolność do połykania całych tabletek, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub ograniczenia żołądkowe i operacje bariatryczne, takie jak bypass żołądka
• Czynne krwawienie, skaza krwotoczna w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda)
• Niekontrolowana AIHA (niedokrwistość autoimmunohemolityczna) lub ITP (samoistna plamica małopłytkowa)
• Przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) (przy braku antykoagulantu toczniowego) > 2 x górna granica normy (GGN)
• Historia istotnej choroby lub zdarzenia naczyniowo-mózgowego, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku
• Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i negatywne na obecność antygenu powierzchniowego będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone
• Znany pozytywny wynik testu na ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).
• Ciąża lub karmienie piersią