Acalabrutinib és anti-CD19 CAR T-sejt terápia B-sejtes limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt nagy B-sejtes limfóma, beleértve a diffúz nagy B-sejtes limfómát (DLBCL), másként nem részletezett, primer mediastinalis nagy B-sejtes limfómát, magas fokú B-sejtes limfómát és follikuláris limfómából származó DLBCL-t, valamint indolens (1-es fokozatú) 3a) FL
• Az élelmiszer- és gyógyszerhatóság (FDA) címke szerinti kereskedelmi axi-cel megszerzéséhez teljesíteni kell a feltételeket
• >= 18 éves kor
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és írásos beleegyező nyilatkozatot adjanak
• Negatív szérum terhességi teszt az acalabrutinib kezelés megkezdését követő 2 napon belül fogamzóképes nőknél (WOCBP), definíció szerint azok, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy akiknél legalább 1 éve nem volt menstruáció
• A termékeny férfi- és WOCBP-betegeknek hajlandónak kell lenniük a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazására a CAR T-sejt-infúzió előtt, alatt és legalább 4 hónapig azt követően, vagy az acalabrutinib után 2 napon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Kreatin-clearance (CrCl) > 50 ml/perc vagy szérum kreatinin =< 2,5
• Az összbilirubin = a normál érték felső határának 1,5-szerese
• Megfelelő tüdőfunkció, definíció szerint =< 1. fokú nehézlégzés és oxigéntelítettség (SaO2) >= 92% szobalevegőn
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának háromszorosa
• Megfelelő szívműködés, több mint 50%-os bal kamrai ejekciós frakcióként (LVEF) definiálva, szívburok folyadékgyülemre utaló bizonyíték nélkül
• Legalább 1 mérhető elváltozás >= 15 mm a Nemzetközi Munkacsoport konszenzusos válaszértékelési kritériumai szerint limfómában (Younes 2017)

A HIV-pozitív kohorsz befogadási kritériumai:

• HIV-1 vagy HIV-2 fertőzés, amint azt bármely szövetségileg jóváhagyott, engedélyezett HIV-teszt dokumentálja
• A HIV plazma HIV-1 RNS az FDA által jóváhagyott tesztekkel a regisztrálás előtti 4 héten belül kimutatott határ alatt van
• 200 sejt/mm3-nél nagyobb CD4 sejtszám a beiratkozást megelőző 2 héten belül bármely olyan egyesült államokbeli laboratóriumban, amely rendelkezik klinikai laboratóriumi fejlesztési módosításokkal (CLIA) vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal
• Az antiretrovirális kezelést (ART) több mint 4 héttel a vizsgált gyógyszer alkalmazása előtt el kell kezdeni, hogy az ART toxicitásának értékelését elkülönítsék a vizsgált gyógyszertől. Ha a beteg olyan ART-kezelést kap, amely erős CYP3A-gátlót (például ritonavirt és kobicisztátot) vagy CYP3A-induktort (pl. efavirenz), fontolóra kell venni az ART-terápia megváltoztatását a HIV-szolgáltatóval együttműködve
• Nincs akut aktív HIV-vel összefüggő opportunista fertőzés, amely antibiotikus kezelést igényelne
• Nincs ellenőrizetlen szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés
• Hemoglobin > 8,0 g/dl
• A szérum kreatinin < 1,5 mg/dl VAGY kreatinin clearance > 60 ml/perc AST és ALT < 2,5 x ULN

Kizárási kritériumok:

• Aktív és kontrollálatlan szisztémás vagy klinikailag jelentős fertőzés, amely ellenjavallt mieloszuppresszív terápia vagy CART infúzió alkalmazása
• Az acalabrutinibet nem toleráló betegek
• Protonpumpa-gátlókkal (pl. omeprazollal, esomeprazollal, lansoprazollal, dexlansoprazollal, rabeprazollal vagy pantoprazollal) történő kezelést igényel. Megjegyzés: A protonpumpa-gátlót kapó, H2-receptor antagonistára vagy antacidokra váltott alanyok jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Kimutatható agy-gerincvelői folyadék rosszindulatú sejtjei vagy agyi áttétjei, vagy a kórelőzményében rosszindulatú agy-gerincvelői folyadék sejtjei vagy agyi metasztázisai vannak
• A kórelőzményben görcsroham, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármely központi idegrendszeri (CNS) érintett autoimmun betegség
• Erős CYP3A gátló VAGY induktor alkalmazása a vizsgálati gyógyszerek megkezdését követő 7 napon belül, vagy erős CYP3A gátló VAGY induktor alkalmazása szükséges a beiratkozáskor
• Betegség, amelyről ismert, hogy ellenálló a BTK gátlásával
• Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1000/ul
• Vérlemezkék < 50K/ul
• Egy másik aktív rosszindulatú daganat, amely szisztémás kezelést igényel, kivéve, ha a vizsgálatvezető (PI) jóváhagyta
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. vagy 4. osztályba tartozó szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint. A szűrés során kontrollált, tünetmentes pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatra
• A teljes tabletták lenyelésének képtelensége, felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, amely valószínűleg befolyásolja a felszívódást, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség, részleges vagy teljes bélelzáródás, gyomorkorlátozás és bariátriai műtét, mint pl. gyomor bypass
• Aktív vérzés, vérzéses diatézis a kórtörténetben (pl. hemofília vagy von Willebrand-kór)
• Nem kontrollált AIHA (autoimmun hemolitikus anémia) vagy ITP (idiopátiás thrombocytopeniás purpura)
• Véralvadásgátló kezelés warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumonnal) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül
• Protrombin idő/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) (lupus antikoaguláns hiányában) > 2x a normál felső határ (ULN)
• Jelentős cerebrovaszkuláris betegség vagy esemény, beleértve a stroke-ot vagy az intracranialis vérzést a kórelőzményben a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 6 hónappal
• Nagy műtéti beavatkozás a vizsgált gyógyszer első adagját követő 7 napon belül. Megjegyzés: Ha az alanyon nagy műtéten esett át, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás bármely toxicitásából és/vagy szövődményéből.
• Hepatitis B vagy C szerológiai státusz: azoknál az alanyoknál, akik hepatitis B magantitest (anti-HBc) pozitívak és felületi antigén negatívak, negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük. Azok, akik hepatitis B felületi antigén (HbsAg) pozitívak vagy hepatitis B PCR pozitívak, kizárásra kerülnek.
• A hepatitis C antitest-pozitív alanyoknak negatív PCR-eredményt kell elérniük. Azok, akik hepatitis C PCR pozitívak, kizárásra kerülnek
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitás
• Terhes vagy szoptató