Acalabrutinib und Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des B-Zell-Lymphoms

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes großzelliges B-Zell-Lymphom, einschließlich diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders angegeben, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom und DLBCL, das aus einem follikulären Lymphom entsteht, und indolent (Grad 1- 3a) FL
• Die Kriterien müssen erfüllt sein, um kommerzielles axi-cel gemäß dem Etikett der Food and Drug Administration (FDA) zu erhalten
• >= 18 Jahre alt
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 2 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Acalabrutinib bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Fruchtbare männliche und WOCBP-Patienten müssen bereit sein, vor, während und für mindestens 4 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion oder innerhalb von 2 Tagen nach Acalabrutinib, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Kreatin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min oder Serum-Kreatinin = < 2,5
• Gesamtbilirubin = < 1,5x die Obergrenze des Normalwertes
• Ausreichende Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe =< Grad 1 und Sauerstoffsättigung (SaO2) >= 92 % in Raumluft
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3x die obere Normgrenze
• Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von >= 50 % und ohne Anzeichen eines Perikardergusses
• Mindestens 1 messbare Läsion >= 15 mm gemäß den International Working Group Consensus Response Evaluation Criteria in Lymphoma (Younes 2017)

Einschlusskriterien für HIV-positive Kohorten:

• HIV-1- oder HIV-2-Infektion, wie durch einen staatlich zugelassenen, lizenzierten HIV-Test dokumentiert
• HIV-Plasma HIV-1-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, erhalten durch von der FDA zugelassene Assays innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• CD4-Zellzahl von mehr als 200 Zellen/mm3, die innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung in einem US-Labor erhalten wurde, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt
• Eine antiretrovirale Behandlung (ART) sollte > 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eingeleitet werden, damit die Toxizitätsbeurteilung der ART von der Studienmedikation getrennt wird. Wenn der Patient ein ART-Regime erhält, das einen starken CYP3A-Inhibitor (z. B. Ritonavir und Cobicistat) oder CYP3A-Induktor (z. B. Efavirenz), sollten Änderungen in der ART-Therapie in Zusammenarbeit mit dem HIV-Anbieter erwogen werden
• Keine akute aktive HIV-assoziierte opportunistische Infektion, die eine Antibiotikabehandlung erfordert
• Keine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion
• Hämoglobin > 8,0 g/dl
• Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dL ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min AST und ALT < 2,5 x ULN

Ausschlusskriterien:

• Aktive und unkontrollierte systemische oder klinisch signifikante Infektion, die eine myelosuppressive Therapie oder CART-Infusion kontraindizieren würde
• Patienten, die Acalabrutinib nicht vertragen
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Hinweis: Protonen, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet
• Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen
• Vorgeschichte einer Anfallserkrankung, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Verwendung eines starken CYP3A-Inhibitors ODER -Induktors innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation oder Anforderung der Verwendung eines starken CYP3A-Inhibitors ODER -Induktors zum Zeitpunkt der Registrierung
• Krankheit, von der bekannt ist, dass sie gegenüber BTK-Hemmung refraktär ist
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/ul
• Blutplättchen < 50 K/ul
• Eine andere aktive Malignität, die eine systemische Behandlung erfordert, sofern nicht vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden
• Unfähigkeit, ganze Pillen zu schlucken, Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Magenbeschränkungen und bariatrische Chirurgie, wie z Magenbypass
• Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
• Unkontrollierte AIHA (autoimmunhämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura)
• Erhalten einer Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung oder eines Ereignisses, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben
• Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Schwanger oder stillend