ДуРвалумаб в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии при распространенной мезотелиоме плевры (DREAM3R)

Критерии включения:

• Взрослые (18 лет и старше) с гистологическим диагнозом эпителиоидной мезотелиомы плевры, не поддающейся радикальной хирургической резекции. Для гистологического диагноза требуется взятие опухолевой ткани из открытой биопсии или пункционная биопсия с помощью иглы калибра 19 или шире.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1 (mRECIST 1.1) для оценки ответа при мезотелиоме плевры без предшествующей лучевой терапии этих участков.
• Масса тела >30 кг,
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Опухолевая ткань (фиксированная формалином и залитая парафином [FFPE]), доступная при стандартной диагностической биопсии для тестирования PD-L1 и других коррелятивных биомаркеров в центральной лаборатории.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.

• Адекватные анализы крови (сделанные в течение 14 дней до рандомизации) со значениями в диапазонах, указанных ниже. Переливание крови допустимо, если оно выполнено не менее чем за 7 дней до начала лечения.

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых билирубин ≤ 2,5 ВГН соответствует критериям)
  • Аланиновая трансаминаза ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печень или инвазии, в этом случае она должна быть ≤ 5 х ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень или инвазии, в этом случае она должна быть ≤ 5 х ВГН
  • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта). ПРИМЕЧАНИЕ. Карбоплатин AUC 5 должен быть начальным препаратом платины у пациентов с Cl креатинина.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент или законный представитель должен подписать форму согласия до включения в исследование, чтобы документально подтвердить свое желание участвовать.
• Желание и способность соблюдать все требования исследования, включая лечение, сроки и/или характер необходимых оценок.
• Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 90 дней после него. Грудное вскармливание недопустимо во время или в течение как минимум 90 дней после последнего исследуемого лечения. Мужчины должны быть хирургически стерилизованы или использовать барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

Критерий исключения:

• Неэпителиоидная гистология (двухфазная или саркоматоидная).
• Предыдущая химиотерапия или другая системная противораковая или иммунотерапия для PM.
• Диагноз ставится только на основании цитологического исследования или аспирационной биопсии с иглой уже 19 калибра.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Могут быть включены пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет.
  5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг в день преднизолона или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида) или другими иммунодепрессантами в течение 28 дней после введения дурвалумаба, ипилимумаба или ниволумаба. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Стандартная премедикация стероидами, назначаемая перед химиотерапией или в качестве профилактики аллергии на визуализирующее контрастное вещество, не должна учитываться для этого критерия.
• Исключаются участники с симптоматическими или неконтролируемыми метастазами в головной мозг или лептоменингеальными заболеваниями.
• Предшествующая терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Текущее лечение или лечение в течение последних 12 месяцев любыми исследуемыми противораковыми препаратами.
• Параллельное участие в другом клиническом исследовании по тестированию противоопухолевого лечения.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс при скрининговой ЭКГ, измеренной с использованием стандартного институционального метода или семейного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата по протоколу. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима. Ограниченные процедуры биопсии плевры не применяются.
• Отсутствие других злокачественных новообразований, требующих активного лечения. Участники с историей адекватно леченной карциномы in situ, немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания или поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря имеют право на участие.
• Потеря слуха или периферическая невропатия, по мнению исследователей, являются противопоказанием к назначению цисплатина, карбоплатина или пеметрекседа.
• Аллергия или гиперчувствительность к исследуемому продукту, цисплатину, карбоплатину, пеметрекседу, ипилимумабу, ниволумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, активную язвенную болезнь или гастрит, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, активный геморрагические диатезы.
• Гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Исключение составляют перенесенный или разрешенный гепатит В (определяемый как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) и пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС), если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии клинических подозрений на ВИЧ.
• В анамнезе первичный иммунодефицит, аллогенная трансплантация органов, пневмонит или активный туберкулез.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения или в течение 30 дней после получения дурвалумаба, ипилимумаба, ниволумаба.
• Специфические сопутствующие заболевания или состояния или сопутствующие лекарства, которые могут взаимодействовать с исследуемым(и) продуктом(ами).
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Серьезные медицинские или психиатрические состояния или социальная ситуация, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития побочных эффектов или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.