Durvalumab mit Chemotherapie als First-Line-Behandlung bei fortgeschrittenem Pleuramesotheliom (DREAM3R)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene (18 Jahre oder älter) mit einer histologischen Diagnose eines epitheloiden Pleuramesothelioms, das einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist. Die histologische Diagnose erfordert Tumorgewebe aus einer offenen Biopsie oder einer Stanzbiopsie mit einer Nadel von 19 Gauge oder breiter.
• Messbare Erkrankung gemäß den modifizierten RECIST 1.1 (mRECIST 1.1)-Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei Pleuramesotheliom, ohne vorherige Strahlentherapie an diesen Stellen.
• Körpergewicht > 30 kg,
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Tumorgewebe (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded [FFPE]) erhältlich aus diagnostischer Standardbiopsie für PD-L1-Tests und andere korrelative Biomarker-Tests in einem Zentrallabor.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

• Angemessene Bluttests (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt) und mit Werten innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Bluttransfusionen sind zulässig, wenn sie mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sind.

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/l
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die mit einem Bilirubin ≤ 2,5 ULN berechtigt sind)
  • Alanintransaminase ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen oder eine Invasion vor, in diesem Fall muss sie ≤ 5 x ULN sein
  • Aspartataminotransferase ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen oder eine Invasion vor, in diesem Fall muss sie ≤ 5 x ULN sein
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel). HINWEIS: Carboplatin AUC 5 muss das anfängliche Platinmittel der Wahl bei Patienten mit Kreatinin-Cl sein
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient oder gesetzliche Vertreter muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Behandlung, Zeitpunkt und / oder Art der erforderlichen Bewertungen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 90 Tage danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Stillen ist während oder für mindestens 90 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht zulässig. Männer müssen chirurgisch sterilisiert worden sein oder eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.

Ausschlusskriterien:

• Nicht-epitheloide Histologie (biphasisch oder sarkomatoid).
• Vorherige Chemotherapie oder andere systemische Anti-Krebs- oder Immuntherapie für PM.
• Die Diagnose basiert nur auf Zytologie oder Aspirationsbiopsie mit einer Nadel, die schmaler als 19 Gauge ist.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden
  5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Jeder Zustand, der innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung von Durvalumab oder Ipilimumab oder Nivolumab eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Intranasale, inhalative oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion) sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine Standard-Steroid-Prämedikation vor einer Chemotherapie oder als Prophylaxe einer bildgebenden Kontrastmittelallergie sollte für dieses Kriterium nicht gezählt werden.
• Teilnehmer mit symptomatischen oder unkontrollierten Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
• Aktuelle Behandlung oder Behandlung innerhalb der letzten 12 Monate mit einem Prüfpräparat gegen Krebs.
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, in der eine Krebsbehandlung getestet wird.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms im Screening-EKG, gemessen mit institutioneller Standardmethode oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung gemäß Protokoll. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel. Begrenzte Pleurabiopsieverfahren sind nicht anwendbar.
• Keine andere bösartige Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von adäquat behandeltem Karzinom in situ, nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung oder eines oberflächlichen Übergangszellkarzinoms der Blase.
• Hörverlust oder periphere Neuropathie, die von den Prüfärzten als kontraindiziert für die Verabreichung von entweder Cisplatin, Carboplatin oder Pemetrexed angesehen wurden.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt, Cisplatin, Carboplatin, Pemetrexed, Ipilimumab, Nivolumab oder einen Hilfsstoff.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, aktive peptische Ulkuskrankheit oder Gastritis, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, aktiv Blutende Diathesen.
• Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ausnahmen sind frühere oder abgeklungene Hepatitis B (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) und Patienten, die positiv für Hepatitis-C (HCV)-Antikörper sind, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist. Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, wenn kein klinischer Verdacht auf HIV besteht.
• Bekannte Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, allogener Organtransplantation, Pneumonitis oder aktiver Tuberkulose.
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab, Ipilimumab, Nivolumab.
• Spezifische Komorbiditäten oder Zustände oder Begleitmedikationen, die mit dem/den Prüfprodukt(en) interagieren können.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.