DuRvalumab avec chimiothérapie comme traitement de première intention du mésothéliome pleural avancé (DREAM3R)

Critère d'intégration:

• Adultes (18 ans ou plus) avec un diagnostic histologique de mésothéliome pleural épithélioïde qui ne se prête pas à une résection chirurgicale curative. Le diagnostic histologique nécessite un tissu tumoral provenant d'une biopsie ouverte ou d'une biopsie au trocart avec une aiguille de calibre 19 ou plus large.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 modifiés (mRECIST 1.1) pour l'évaluation de la réponse dans le mésothéliome pleural, sans radiothérapie préalable sur ces sites.
• Poids corporel > 30 kg,
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Tissu tumoral (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded [FFPE]) disponible à partir d'une biopsie diagnostique standard pour le test PD-L1 et d'autres tests de biomarqueurs corrélatifs dans un laboratoire central.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

• Tests sanguins adéquats (réalisés dans les 14 jours précédant la randomisation) et avec des valeurs comprises dans les plages spécifiées ci-dessous. Les transfusions sanguines sont autorisées si elles sont effectuées au moins 7 jours avant le début du traitement.

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/L
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exception des participants atteints du syndrome de Gilbert, qui sont éligibles avec une bilirubine ≤ 2,5 LSN)
  • Alanine transaminase ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de métastases hépatiques ou d'invasion, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
  • Aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x LSN, sauf en cas de métastases hépatiques ou d'invasion, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
  • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 45 mL/min (formule de Cockcroft-Gault). REMARQUE : L'ASC 5 du carboplatine doit être l'agent initial à base de platine de choix chez les patients atteints de créatinine Cl
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient ou représentant légal doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer.
• Volonté et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le traitement, le calendrier et / ou la nature des évaluations requises.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 90 jours par la suite. L'allaitement n'est pas autorisé pendant ou pendant au moins 90 jours après le traitement final de l'étude. Les hommes doivent avoir été stérilisés chirurgicalement ou utiliser une méthode contraceptive de barrière s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer.
• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.

Critère d'exclusion:

• Histologie non épithélioïde (biphasique ou sarcomatoïde).
• Chimiothérapie antérieure ou autre anticancéreux systémique ou immunothérapie pour PM.
• Diagnostic basé uniquement sur la cytologie ou la biopsie par aspiration avec une aiguille plus étroite que le calibre 19.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  2. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
  3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus
  5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant l'administration de durvalumab, d'ipilimumab ou de nivolumab. Stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire) sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. La prémédication stéroïdienne standard administrée avant la chimiothérapie ou en tant que prophylaxie pour l'allergie au contraste d'imagerie ne doit pas être prise en compte pour ce critère.
• Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées ou une maladie leptoméningée sont exclus.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Traitement actuel ou traitement au cours des 12 derniers mois avec des produits anticancéreux expérimentaux.
• Inscription simultanée à une autre étude clinique testant un traitement anticancéreux.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec dans l'ECG de dépistage mesuré à l'aide de la méthode institutionnelle standard ou antécédents de syndrome du QT long familial.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude selon le protocole. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable. Les procédures limitées de biopsie pleurale ne s'appliquent pas.
• Aucune autre tumeur maligne nécessitant un traitement actif. Les participants ayant des antécédents de carcinome in situ traité de manière adéquate, de cancer de la peau autre que le mélanome ou de lentigo maligna sans signe de maladie ou de carcinome à cellules transitionnelles superficiel de la vessie sont éligibles.
• Perte auditive ou neuropathie périphérique considérée par les investigateurs comme contre-indiquant l'administration de cisplatine, de carboplatine ou de pemetrexed.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité au produit expérimental, au cisplatine, au carboplatine, au pemetrexed, à l'ipilimumab, au nivolumab ou à tout excipient.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, ulcère peptique actif ou gastrite, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, diathèses hémorragiques.
• Hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les exceptions incluent l'hépatite B passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) et les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le test de dépistage du VIH n'est pas requis en l'absence de suspicion clinique de VIH.
• Antécédents connus d'immunodéficience primaire, de greffe d'organe allogénique, de pneumonie ou de tuberculose active.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab, ipilimumab, nivolumab.
• Comorbidités ou affections spécifiques ou médicaments concomitants pouvant interagir avec le ou les produits expérimentaux.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Conditions médicales ou psychiatriques graves ou situation sociale qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.