Исследование химиотерапии дурвалумабом или дурвалумабом плюс у пациентов с НМРЛ с положительной мутацией Kras и высоким уровнем PD-L1 (≥ 50%)

Критерии включения

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Масса тела > 30 кг. Если во время исследования масса тела упадет до 30 кг или ниже, субъект будет исключен из исследования.
• Статус производительности ECOG 0-1 в течение 7 дней до регистрации.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Гистологические или цитологические доказательства положительного неплоскоклеточного НМРЛ с мутацией Kras IV стадии.
• Пациенты с рецидивом после лечения ранних стадий НМРЛ имеют право на участие, если рецидив не возник в течение 12 месяцев после завершения предшествующей терапии.
• Должно быть известно, что опухоль пациента имеет высокий уровень PD-L1 (≥ 50%). Анализ SP-142 не принимается. Дополнительную информацию об этом результате см. в Разделе 8.1.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1 в течение 4 недель после регистрации в исследовании.

• Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм3
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 75 к/мм3
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 45 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) Это не относится к субъектам с клиническим диагнозом синдрома Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, если у пациентов нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть ≤ 5 × ВГН.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, если у пациентов нет метастазов в печень, в этом случае она должна быть ≤ 5 × ВГН.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Требования к возрасту см. в разделе 5.4 (младше 50 лет и старше 50 лет).
• Женщины детородного возраста, рандомизированные в группу A, и мужчины, рандомизированные в группу A или группу B, должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента информированного согласия до 90 дней после прекращения лечения. Женщины детородного возраста, рандомизированные в группу B, должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 180 дней после прекращения лечения. См. раздел 5.4 для определения детородного потенциала.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения

• Пациент не должен получать какую-либо предшествующую системную терапию НМРЛ IV стадии. Пациенты не должны ранее получать анти-PD-1 или анти-PD-L1.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Тестирование при скрининге не требуется.
• Пациенты с неинфекционным пневмонитом в анамнезе, которые нуждались в стероидах или имеют текущий пневмонит. Имеются известные истории интерстициальной болезни легких (ИЗЛ) или лучевого пневмонита, которые требовали терапии стероидами.

• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное или воспалительное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д. ]) и пневмонит. Исключениями из этого критерия являются:

  • Дивертикулез
  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем, спонсором исследования.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Пересадка аллогенных клеток-предшественников/стволовых клеток или органов в анамнезе.
• Иммунодефицит в анамнезе. Пациент не должен принимать иммуносупрессивную терапию или стероиды > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в день начала терапии.

• Пациенты, которые в настоящее время или ранее применяли иммуносупрессивную терапию в течение 7 дней после начала исследуемой терапии. Допускаются следующие исключения

  • Интраназально, местно (напр. внутрисуставные инъекции), ингаляционные или местные стероиды
  • Стероиды для предотвращения реакций гиперчувствительности, например. внутривенное контрастирование для КТ
  • Системные стероиды не должны превышать 10 мг преднизолона или его эквивалента.
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый продукт, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первой дозы исследуемой терапии. Пациенты не должны получать живые вакцины во время терапии и в течение 30 дней после введения последней дозы.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива. Пациенты с повышенным уровнем ПСА (специфического антигена простаты) в качестве единственного признака рака предстательной железы могут рассматриваться для включения в исследование после обсуждения со спонсором-исследователем.
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Пациенты с лептоменингеальным карциноматозом не подходят. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг имеют право на участие только после соответствующей терапии, клинически стабильны и не нуждаются в стероидах, эквивалентных 10 мг преднизолона в день. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что метастазы в головной мозг не требуют немедленной направленной терапии, они клинически стабильны и не принимают стероиды, эквивалентные >10 мг преднизона, за день до пробного лечения.

• Любая нерешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии ≥2 степени, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации со спонсором-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации со спонсором-исследователем.
• Пациенты, проходящие лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня. Пациенты должны оправиться от любых нежелательных явлений, связанных с лучевой терапией, до степени ≤ 1 или исходного уровня. Пациенты должны считаться стабильными для получения исследуемой терапии.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 30 дней до регистрации исследования.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство по решению лечащего врача в течение 4 недель после регистрации в исследовании. Размещение устройства центрального доступа (порта) не считается серьезной операцией.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, установленное лечащим врачом, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования, существенно повысит риск возникновения НЯ или поставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• История или реакция гиперчувствительности на карбоплатин, цисплатин или другие соединения, содержащие платину, пеметрексед или дурвалумаб.