Исследование по оценке эффективности и безопасности множественных комбинаций лечения на основе иммунотерапии у пациентов с распространенным раком печени (Morpheus-Liver)

Критерии включения:

Этап 1

• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0 или 1 в течение 7 дней до рандомизации
• Местно-распространенная или метастатическая и/или нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) с диагнозом, подтвержденным гистологически/цитологически или клинически Американской ассоциацией по изучению
• Критерии заболеваний печени у пациентов с циррозом
• класс А по Чайлд-Пью в течение 7 дней до рандомизации
• Заболевание, не поддающееся радикальной хирургической и/или местно-регионарной терапии.
• Отсутствие предшествующего системного лечения ГЦК
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Наличие репрезентативного образца опухоли, пригодного для определения статуса PD-L1 и/или дополнительных биомаркеров с помощью централизованного тестирования.

Этап 1 и Этап 2

• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях v1.1
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней в течение 7 дней до начала исследуемого лечения
• Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скрининговыми тестами на вирус гепатита В - (HBV) и вирус гепатита C (HCV)
• Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге
• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать противозачаточные средства, а для мужчин: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать противозачаточные средства и согласие воздерживаться от донорства спермы

Этап 2

• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2
• Возможность начать лечение Стадии 2 в течение 3 месяцев после проявления неприемлемой токсичности, не связанной с атезолизумабом или RO7247669, или потери клинической пользы, как определено исследователем, при получении лечения Стадии 1
• Наличие образца опухоли из биопсии, выполненной после прекращения этапа 1 (если считается клинически возможным)

Критерий исключения:

Этап 1

• Предшествующее лечение агонистами CD137 или ингибиторами иммунных контрольных точек
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследования
• Лечение местно-регионарной терапией печени в течение 28 дней до начала исследования или отсутствие выздоровления от побочных эффектов любой такой процедуры
• Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или с высоким риском кровотечения
• Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследования
• НЯ от предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание
• Кровохарканье в анамнезе в течение 1 месяца до начала исследования
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии
• Текущий или недавний прием аспирина (>325 мг/сут) или лечение клопидогрелом, дипирамидолом, тиклопидином или цилостазолом
• Текущее или недавнее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура в течение 3 дней до начала исследования
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса, кишечной непроходимости и/или клинических признаков/симптомов желудочно-кишечной непроходимости
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней операцией.
• Серьезная, незаживающая/раскрывающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия >=2 степени
• Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути/кровеносные сосуды или центрально расположенные опухолевые массы большого объема в средостении
• Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе
• Лучевая терапия в течение 28 дней или абдоминальная/тазовая лучевая терапия в течение 60 дней до начала исследования, за исключением паллиативной лучевой терапии поражений костей в течение 7 дней до начала исследования
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследования; или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или серьезное травматическое повреждение живота в течение 60 дней до начала исследования; или ожидание необходимости серьезной операции во время исследования или отсутствие восстановления после побочных эффектов любой такой процедуры
• Хроническое ежедневное лечение НПВП
• Подходит только для рычага управления

Этап 1 и 2

• Фиброламеллярная или саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
• История печеночной энцефалопатии
• Умеренный или тяжелый асцит
• Коинфекция ВГВ и ВГС
• Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС
• История лептоменингиальной болезни
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия
• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита
• ИЛФ в анамнезе, организующаяся пневмония, медикаментозный или идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Активный ТБ
• Значительное сердечно-сосудистое заболевание в течение 3 месяцев до начала исследования, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследования или предполагаемое серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
• История злокачественных новообразований, отличных от ГЦК, в течение 5 лет до скрининга
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследования
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследования
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследования или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ Лечение системными иммуностимулирующими, иммунодепрессантными средствами в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до начала исследования
• Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследования
• Пациенты, переходящие на стадию 2: нежелательные явления, связанные с иммунотерапией, которые не разрешились до степени 1 или выше или до исходного уровня на момент получения согласия.