Un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de múltiples combinaciones de tratamientos basados ​​en inmunoterapia en pacientes con cánceres de hígado avanzados (Morfeo-hígado)

Criterios de inclusión:

Nivel 1

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 7 días previos a la aleatorización
• Carcinoma hepatocelular (CHC) localmente avanzado o metastásico y/o no resecable con diagnóstico confirmado por histología/citología o clínicamente por la Asociación Americana para el Estudio de
• Criterios de enfermedades hepáticas en pacientes cirróticos
• Child-Pugh clase A dentro de los 7 días previos a la aleatorización
• Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas curativas y/o locorregionales
• Sin tratamiento sistémico previo para CHC
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para la determinación de PD-L1 y/o el estado de biomarcadores adicionales a través de pruebas centrales

Etapa 1 y Etapa 2

• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos v1.1
• Función hematológica y de órganos diana adecuada en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC)
• Prueba de VIH negativa en la selección
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos y para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma

Etapa 2

• Estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2
• Capacidad para iniciar el tratamiento de la Etapa 2 dentro de los 3 meses posteriores a experimentar una toxicidad inaceptable no relacionada con atezolizumab o RO7247669 o pérdida del beneficio clínico según lo determine el investigador mientras recibe el tratamiento de la Etapa 1
• Disponibilidad de una muestra de tumor de una biopsia realizada tras la interrupción de la Etapa 1 (si se considera clínicamente factible)

Criterio de exclusión:

Nivel 1

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores del punto de control inmunitario
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio
• Tratamiento con terapia locorregional para el hígado dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio, o no recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o con alto riesgo de sangrado
• Evento de sangrado previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio
• AA de la terapia anticancerígena anterior que no se han resuelto al Grado
• Hipertensión inadecuadamente controlada
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular importante
• Antecedentes de hemoptisis en el mes anterior al inicio del estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
• Uso actual o reciente de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina o cilostazol
• Uso actual o reciente de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos)
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 3 días anteriores al inicio del estudio
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación GI o absceso intraabdominal, obstrucción intestinal y/o signos/síntomas clínicos de obstrucción GI
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o cirugía reciente
• Herida grave que no cicatriza/dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Grado >=2 proteinuria
• Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias/vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de localización central de gran volumen
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal
• Radioterapia dentro de los 28 días o radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días previos al inicio del estudio con la excepción de radioterapia paliativa para lesiones óseas dentro de los 7 días previos al inicio del estudio
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio; o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días anteriores al inicio del estudio; o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Tratamiento diario crónico con AINE
• Elegible solo para brazo de control

Etapa 1 y 2

• CHC fibrolamelar o sarcomatoide, o colangiocarcinoma mixto y CHC
• Historia de encefalopatía hepática
• Ascitis moderada o severa
• Coinfección por VHB y VHC
• Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Hipercalcemia no controlada o sintomática
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia
• Antecedentes de FPI, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Tuberculosis activa
• Enfermedad CV significativa en los 3 meses anteriores al inicio del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, o cirugía mayor anticipada durante el estudio
• Antecedentes de malignidad distinta del CHC en los 5 años anteriores a la selección
• Infección grave en las 4 semanas anteriores al inicio del estudio
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de sus excipientes Tratamiento con agentes inmunoestimuladores o inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del estudio
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio
• Pacientes que ingresan en la Etapa 2: eventos adversos relacionados con la inmunoterapia que no se han resuelto a Grado 1 o mejor o a la línea de base en el momento del consentimiento