Пилотное исследование акалабрутиниба при рецидивирующих/рефрактерных первичных и вторичных лимфомах ЦНС

Критерии включения:

1. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая глотание капсул и таблеток без затруднений.
2. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности пациентов).
3. Возраст ≥18 лет на момент согласия.
4. Субъект имеет адекватное функциональное состояние по определению Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2. (Примечание: функциональное состояние можно оценить после введения кортикостероидов.)
5. У субъекта есть гистологическое подтверждение лимфомы ЦНС, подтвержденной биопсией, ИЛИ результаты МРТ, соответствующие лимфоме ЦНС, если биопсия невозможна (из-за недоступного места). Субъекты с внутриглазной лимфомой не будут исключены, если есть также паренхиматозное заболевание.
6. У субъекта В-клеточная неходжкинская лимфома.
7. У субъекта нет признаков системного поражения лимфомой, подтвержденных КТ или ПЭТ-КТ в течение 28 дней до первого введения дозы в исследовании.
8. Субъект должен пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии по поводу первичной или вторичной лимфомы ЦНС. Нет ограничений на количество предшествующих схем лечения.
9. Субъект имеет адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют: Системные лабораторные показатели Гематологические* Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 109/л Тромбоциты ≥ 75 x 109/л Почки* Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта ( Приложение B) Печень* Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Субъекты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, несмотря на уровень общего билирубина >1,5 мг/дл, если уровень конъюгированного билирубина <1,5× ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 2 × ВГН (при отсутствии волчаночный антикоагулянт)
10. Субъект может принимать изавуконазол для профилактики инвазивного аспергиллеза, в то время как субъект получает терапию акалабрутинибом.
11. Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение трех дней (72 часов) до начала исследуемого лечения. Примечание. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд. Должна быть предоставлена ​​документация о постменопаузальном статусе.

Женщины детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.

Критерий исключения:

1. Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не смогут участвовать в этом исследовании. 2. Предыдущее противораковое лечение, которое было завершено менее чем за 14 дней до 1-го дня исследования, или если субъект не оправился от всех обратимых острых токсических эффектов. схемы до уровня ≤1 или исходного уровня.

3. Предшествующая лучевая терапия головного мозга при следующих условиях:

• Лучевая терапия всего мозга (WBRT), которая была завершена менее чем за 28 дней до 1-го дня приема исследуемой дозы

• Стереотаксическая радиохирургия (SRS), которая проводилась менее чем за 14 дней до 1-го дня приема исследуемой дозы.

  3. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента в течение 28 дней после первого приема исследуемого препарата.

  4. Субъект беременна или кормит грудью. 5. У субъекта активное поражение спинномозговой жидкости (ЦСЖ), требующее постоянной интратекальной химиотерапии.

  6. Предыдущее воздействие ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK). 7. Субъекты с тяжелой печеночной недостаточностью по шкале Чайлд-Пью > 6.

  8. Субъект получает запрещенные лекарства или виды лечения, перечисленные в протоколе, которые нельзя отменить/заменить альтернативной терапией.

  9. Субъекту требуется или он получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата. Субъекты нуждаются или принимают прямые пероральные антикоагулянты в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.

  10. Субъекту требуется лечение ингибиторами протонной помпы. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.

  11. Субъект в настоящее время получает какую-либо химиотерапию, противораковую иммунотерапию. 12. Субъект имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как желудочковая дисфункция, симптоматическая ишемическая болезнь сердца, неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркского Функциональная классификация кардиологической ассоциации (NYHA) при скрининге. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.

  13. У субъекта семейный синдром укороченного интервала QT. 14. Субъект имеет в анамнезе синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекцию желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичную или полную кишечную непроходимость или желудочные ограничения и бариатрическую хирургию, такую ​​как обходной желудочный анастомоз, который может повлиять поглощение.

  15. Субъект имеет в анамнезе известное инфицирование ВИЧ или любую неконтролируемую активную тяжелую инфекцию.

  16. Субъект имеет в анамнезе специфическую лекарственную гиперчувствительность или анафилаксию к акалабрутинибу или изавуконазолу.

  17. У субъекта активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе. 18. У субъекта в анамнезе неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).

  19. Субъект имеет в анамнезе серьезное цереброваскулярное заболевание/событие, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы акалабрутиниба.

  20. Субъект перенес серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после приема первой дозы акалабрутиниба.

  21. Субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должны иметь отрицательный результат ПЦР до рандомизации и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования. Субъекты с положительным результатом на основные антитела и отрицательной вирусной нагрузкой должны получать энтекавир. Субъекты с положительным результатом на HbsAg или с положительным результатом ПЦР на гепатит В будут исключены.

  22. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР). Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.

  23. Субъекты с признаками заболевания, которое исследователь считает непригодным для включения в исследование.

  24. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе или подтвержденная в настоящее время.

  25. Получили вакцинацию живым вирусом в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.

  26. Любая активная значимая инфекция. 27. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании. 28. Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить под угрозу исследование.