Uno studio pilota su Acalabrutinib nei linfomi primari e secondari del SNC recidivati/refrattari

Criterio di inclusione:

1. - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione di capsule e compresse senza difficoltà.
2. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei pazienti).
3. Età ≥18 anni al momento del consenso.
4. Il soggetto ha un performance status adeguato come definito dall'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2. (Nota: il performance status può essere valutato dopo la somministrazione di corticosteroidi).
5. - Il soggetto ha una conferma istologica di linfoma del SNC comprovato da biopsia O reperti di risonanza magnetica coerenti con linfoma del SNC se la biopsia non è possibile (a causa della posizione inaccessibile). Non saranno esclusi soggetti con linfoma intraoculare purché presenti anche patologia parenchimale.
6. Il soggetto ha un linfoma non Hodgkin a cellule B.
7. Il soggetto non ha evidenza di coinvolgimento sistemico del linfoma confermato da immagini TC o PET-TC nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione nello studio.
8. - Il soggetto deve aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia per linfoma primario o secondario del SNC. Non vi è alcun limite al numero di regimi di trattamento precedenti.
9. Il soggetto ha una funzione organica adeguata come dimostrato da: Sistema Valore di laboratorio Ematologico* Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L Piastrine ≥ 75 x 109/L Renale* Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault ( Appendice B) Bilirubina epatica* ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). I soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati nonostante un livello di bilirubina totale >1,5 mg/dL se la loro bilirubina coniugata è <1,5× ULN) Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN Coagulazione International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 2 × ULN (in assenza di lupus anticoagulante)
10. Il soggetto è in grado di ricevere isavuconazolo per la profilassi dell'aspergillosi invasiva mentre il soggetto riceve la terapia con acalabrutinib.
11. Soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro tre giorni (72 ore) prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi. Deve essere fornita la documentazione dello stato postmenopausale.

Le donne in età fertile devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non potranno partecipare a questo studio 2. Trattamento antitumorale precedente completato meno di 14 giorni prima del Giorno 1 della somministrazione dello studio o se il soggetto non si è ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime al grado ≤1 o al basale.

3. Precedente radioterapia cerebrale nelle seguenti condizioni:

• Radioterapia dell'intero cervello (WBRT) che è stata completata meno di 28 giorni prima del giorno 1 della somministrazione dello studio

• Radiochirurgia stereotassica (SRS) eseguita meno di 14 giorni prima del giorno 1 della somministrazione dello studio.

  3. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.

  4. Il soggetto è incinta o sta allattando. 5. Il soggetto ha un coinvolgimento attivo del liquido cerebrospinale (CSF) che richiede chemioterapia intratecale in corso.

  6. Precedente esposizione a un inibitore della Bruton tirosina chinasi (BTK). 7. Soggetti con grave insufficienza epatica, come definito dal punteggio Child-Pugh > 6.

  8. Il soggetto sta ricevendo farmaci o trattamenti proibiti elencati nel protocollo che non possono essere interrotti/sostituiti da una terapia alternativa.

  9. Il soggetto richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. - I soggetti richiedono o stanno assumendo anticoagulanti orali diretti entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

  10. Il soggetto necessita di trattamento con inibitori della pompa protonica. I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.

  11. Il soggetto sta attualmente ricevendo qualsiasi chemioterapia, immunoterapia antitumorale. 12. Il soggetto ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come disfunzione ventricolare, malattia coronarica sintomatica, aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dal New York Classificazione funzionale della Heart Association (NYHA) allo screening. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio.

  13. Il soggetto ha la sindrome familiare del QT corto. 14. Il soggetto ha una storia di sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa, o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico che può influenzare assorbimento.

  15. Il soggetto ha una storia nota di infezione da HIV o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata.

  16. Il soggetto ha una storia nota di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi ad acalabrutinib o isavuconazolo.

  17. Il soggetto ha un'emorragia attiva o una storia di diatesi emorragica. 18. Il soggetto ha una storia di anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP).

  19. Il soggetto ha una storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, nei 6 mesi precedenti la prima dose di acalabrutinib.

  20. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla prima dose di acalabrutinib.

  21. I soggetti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere un risultato PCR negativo prima della randomizzazione e devono essere disposti a sottoporsi a test PCR del DNA durante lo studio. I soggetti che sono positivi agli anticorpi core e negativi alla carica virale devono ricevere entecavir. Coloro che sono HbsAg-positivi o positivi alla PCR per l'epatite B saranno esclusi.

  22. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR). Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.

  23. Soggetti con evidenza di malattia che lo sperimentatore decide che non è idoneo ad arruolarsi nello studio.

  24. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata o in corso.

  25. Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

  26. Qualsiasi infezione significativa attiva. 27. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica. 28. Attuale malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio lo studio.