Un estudio piloto de acalabrutinib en linfomas del SNC primarios y secundarios en recaída/refractarios

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la ingestión de cápsulas y tabletas sin dificultad.
2. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del paciente).
3. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
4. El sujeto tiene un estado funcional adecuado según lo definido por The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2. (Nota: el estado funcional se puede evaluar después de la administración de corticosteroides).
5. El sujeto tiene confirmación histológica de linfoma del SNC comprobado por biopsia O hallazgos de resonancia magnética compatibles con linfoma del SNC si la biopsia no es posible (debido a la ubicación inaccesible). Los sujetos con linfoma intraocular no serán excluidos siempre que también haya enfermedad parenquimatosa.
6. El sujeto tiene linfoma no Hodgkin de células B.
7. El sujeto no tiene evidencia de compromiso sistémico de linfoma confirmado por imágenes de CT o PET-CT dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis en el estudio.
8. El sujeto debe haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia para el linfoma del SNC primario o secundario. No hay límite en el número de regímenes de tratamiento previos.
9. El sujeto tiene una función orgánica adecuada según lo demostrado por: Sistema Valor de laboratorio Hematológico* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L Plaquetas ≥ 75 x 109/L Renal* Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault ( Apéndice B) Bilirrubina hepática* ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN). Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es <1,5× ULN) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN Relación normalizada internacional de coagulación (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 2 × ULN (en ausencia de lupus anticoagulante)
10. El sujeto puede recibir isavuconazol para la profilaxis de la aspergilosis invasiva mientras el sujeto recibe terapia con acalabrutinib.
11. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los tres días (72 horas) antes de iniciar el tratamiento del estudio. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.

Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 2 días después de la última dosis de acalabrutinib. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.

Criterio de exclusión:

1. Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio 2. Tratamiento previo contra el cáncer que se completó menos de 14 días antes del Día 1 de la dosificación del estudio o si el sujeto no se ha recuperado de todos los efectos tóxicos agudos reversibles del régimen al grado ≤1 o al valor inicial.

3. Radioterapia cerebral previa en las siguientes condiciones:

• Radioterapia de todo el cerebro (WBRT) que se completó menos de 28 días antes del día 1 de la dosificación del estudio

• Radiocirugía estereotáctica (SRS) que se completó menos de 14 días antes del Día 1 de la dosificación del estudio.

  3. Participar actualmente o haber participado en un estudio de un agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis con el tratamiento del estudio.

  4.El sujeto está embarazada o amamantando. 5. El sujeto tiene compromiso activo del líquido cefalorraquídeo (LCR) que requiere quimioterapia intratecal continua.

  6. Exposición previa a un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). 7. Sujetos con insuficiencia hepática grave, definida por Child-Pugh Score > 6.

  8. El sujeto está recibiendo medicamentos o tratamientos prohibidos según se enumeran en el protocolo que no se pueden interrumpir/reemplazar por una terapia alternativa.

  9. El sujeto requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos requieren o están tomando anticoagulantes orales directos dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  10. El sujeto requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.

  11. El sujeto está recibiendo actualmente quimioterapia, inmunoterapia contra el cáncer. 12. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como disfunción ventricular, enfermedad arterial coronaria sintomática, arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la New York Clasificación funcional de la Heart Association (NYHA) en la selección. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.

  13. El sujeto tiene síndrome de QT corto familiar. 14 El sujeto tiene antecedentes de síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico que probablemente afecte absorción.

  15. El sujeto tiene un historial conocido de infección por VIH o cualquier infección significativa activa no controlada.

  16. El sujeto tiene un historial conocido de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia a acalabrutinib o isavuconazol.

  17. El sujeto tiene hemorragia activa o antecedentes de diátesis hemorrágica. 18. El sujeto tiene antecedentes de anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP).

  19. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de acalabrutinib.

  20. El sujeto se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de acalabrutinib.

  21. Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la aleatorización y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de PCR de ADN durante el estudio. Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo positivos y carga viral negativa deben recibir entecavir. Se excluirán los que tengan HbsAg positivo o PCR positivo para hepatitis B.

  22. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.

  23. Sujetos con evidencia de enfermedad que el investigador decide que no son aptos para inscribirse en el estudio.

  24. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o en curso.

  25. Recibió una vacuna con virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  26 Cualquier infección significativa activa. 27 Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico. 28 Enfermedad actual que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo el estudio.