Pilotní studie acalabrutinibu u recidivujících/refrakterních primárních a sekundárních lymfomů CNS

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí a tablet bez potíží.
2. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí pacientů).
3. Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
4. Subjekt má adekvátní výkonnostní stav definovaný organizací The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2. (Poznámka: Stav výkonnosti lze hodnotit po podání kortikosteroidů.)
5. Subjekt má histologicky potvrzený biopsií prokázaný lymfom CNS NEBO MRI nález konzistentní s lymfomem CNS, pokud biopsie není možná (kvůli nepřístupné lokalizaci). Subjekty s nitroočním lymfomem nebudou vyloučeny, pokud existuje také parenchymální onemocnění.
6. Subjekt má B-buněčný non-Hodgkinův lymfom.
7. Subjekt nemá žádné známky systémového postižení lymfomu potvrzeného CT nebo PET-CT zobrazením během 28 dnů před první dávkou ve studii.
8. Subjekt musel podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie pro primární nebo sekundární lymfom CNS. Počet předchozích léčebných režimů není omezen.
9. Subjekt má adekvátní orgánovou funkci, jak je prokázáno: Systémem Laboratorní hodnotou Hematologickým* Absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/L Trombocyty ≥ 75 x 109/L Renální* Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce ( Příloha B) Hepatický* Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeny i přes celkovou hladinu bilirubinu > 1,5 mg/dl, pokud je jejich konjugovaný bilirubin < 1,5× ULN) Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 2 × ULN (v nepřítomnosti ULN lupus antikoagulant)
10. Subjekt je schopen dostávat isavukonazol pro profylaxi invazivní aspergilózy, zatímco subjekt dostává terapii acalabrutinibem.
11. Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do tří dnů (72 hodin) před zahájením studijní léčby. Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců. Musí být předložena dokumentace o postmenopauzálním stavu.

Ženy ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 2 dnů po poslední dávce acalabrutinibu. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se nebudou moci zúčastnit této studie 2. Předchozí léčba rakoviny, která byla dokončena méně než 14 dní před 1. dnem studie dávkování nebo pokud se subjekt nezotavil ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu.

3. Předchozí radioterapie mozku za následujících podmínek:

• Radioterapie celého mozku (WBRT), která byla dokončena méně než 28 dní před 1. dnem studie dávkování

• Stereotaktická radiochirurgie (SRS), která proběhla méně než 14 dní před 1. dnem studie dávkování.

  3. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studované léčby.

  4. Subjekt je těhotný nebo kojí. 5. Subjekt má aktivní postižení mozkomíšního moku (CSF), které vyžaduje pokračující intratekální chemoterapii.

  6. Předchozí expozice inhibitoru Bruton tyrosinkinázy (BTK). 7. Subjekty s těžkou jaterní insuficiencí, jak je definováno Child-Pugh skóre > 6.

  8. Subjekt dostává zakázané léky nebo léčby uvedené v protokolu, které nelze přerušit/nahradit alternativní terapií.

  9. Subjekt potřebuje nebo dostává antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K do 14 dnů od první dávky studovaného léku. Subjekty vyžadují nebo užívají přímá perorální antikoagulancia do 7 dnů od první dávky studovaného léku.

  10. Subjekt vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy. Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.

  11. Subjekt v současné době podstupuje jakoukoli chemoterapii, protirakovinnou imunoterapii. 12. Subjekt má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je ventrikulární dysfunkce, symptomatické onemocnění koronárních tepen, nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno v New York Funkční klasifikace srdeční asociace (NYHA) při screeningu. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.

  13. Subjekt má familiární syndrom krátkého QT intervalu. 14. Subjekt má v anamnéze malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekci žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečnou nebo úplnou střevní obstrukci nebo žaludeční omezení a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass, který pravděpodobně ovlivní vstřebávání.

  15. Subjekt má v minulosti známou infekci HIV nebo jakoukoli nekontrolovanou aktivní významnou infekci.

  16. Subjekt má známou anamnézu lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na acalabrutinib nebo isavukonazol.

  17. Subjekt má aktivní krvácení nebo má v anamnéze krvácivou diatézu. 18. Subjekt má v anamnéze nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémii (AIHA) nebo idiopatickou trombocytopenickou purpuru (ITP).

  19. Subjekt měl v anamnéze významné cerebrovaskulární onemocnění/příhodu, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou acalabrutinibu.

  20. Subjekt měl velký chirurgický zákrok do 28 dnů po první dávce acalabrutinibu.

  21. Subjekt, který je pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a který je negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), bude muset mít negativní výsledek PCR před randomizací a musí být ochoten podstoupit testování DNA PCR během studie. Subjekty, které jsou pozitivní na základní protilátky a negativní na virovou nálož, musí dostat entekavir. Ti, kteří jsou HbsAg-pozitivní nebo pozitivní na hepatitidu B PCR, budou vyloučeni.

  22. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, musí mít negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.

  23. Subjekty s prokázaným onemocněním, o kterém výzkumník rozhodne, že nejsou vhodné pro zařazení do studie.

  24. Anamnéza nebo pokračující potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

  25. Obdrželi vakcinaci živým virem do 28 dnů od první dávky studovaného léku.

  26. Jakákoli aktivní významná infekce. 27. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii. 28. Současné život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo ohrozit studii.