Um estudo piloto de Acalabrutinibe em linfomas primários e secundários do SNC recidivantes/refratários

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas e comprimidos sem dificuldade.
2. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do paciente).
3. Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
4. O indivíduo tem status de desempenho adequado conforme definido pelo The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2. (Observação: o status de desempenho pode ser avaliado após a administração de corticosteróides.)
5. O sujeito tem confirmação histológica de linfoma do SNC comprovado por biópsia OU achados de ressonância magnética consistentes com linfoma do SNC se a biópsia não for possível (devido à localização inacessível). Indivíduos com linfoma intra-ocular não serão excluídos desde que haja também doença parenquimatosa.
6. O indivíduo tem linfoma não Hodgkin de células B.
7. O sujeito não tem evidência de envolvimento sistêmico de linfoma confirmado por tomografia computadorizada ou PET-CT dentro de 28 dias antes da primeira dosagem no estudo.
8. O sujeito deve ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia para linfoma primário ou secundário do SNC. Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores.
9. O indivíduo tem função de órgão adequada, conforme demonstrado por: Sistema Valor laboratorial Hematológico* Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L Plaquetas ≥ 75 x 109/L Renal* Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ( Apêndice B) Hepática* Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Indivíduos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos apesar de um nível de bilirrubina total > 1,5 mg/dL se sua bilirrubina conjugada for <1,5 × ULN) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN Coagulação International Normalized Ratio (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 2 × LSN (na ausência de anticoagulante lúpico)
10. O sujeito é capaz de receber isavuconazol para profilaxia de aspergilose invasiva enquanto o sujeito recebe terapia com acalabrutinibe.
11. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de três dias (72 horas) antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos. A documentação do estado pós-menopausa deve ser fornecida.

Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a se abster de atividade heterossexual ou usar 2 formas de métodos contraceptivos eficazes desde o momento do consentimento informado até 2 dias após a última dose de Acalabrutinibe. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não poderão participar deste estudo 2.Tratamento de câncer anterior que foi concluído menos de 14 dias antes do Dia 1 da dosagem do estudo ou se o indivíduo não se recuperou de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime para grau ≤1 ou basal.

3. Radioterapia cerebral prévia nas seguintes condições:

• Radioterapia de cérebro total (WBRT) que foi concluída menos de 28 dias antes do Dia 1 da dosagem do estudo

• Radiocirurgia estereotáxica (SRS) que foi realizada menos de 14 dias antes do Dia 1 da dosagem do estudo.

  3. Atualmente participando ou tendo participado de um estudo de um agente experimental dentro de 28 dias da primeira dosagem com o tratamento do estudo.

  4. A paciente está grávida ou amamentando. 5. O sujeito tem envolvimento ativo do líquido cefalorraquidiano (CSF) que requer quimioterapia intratecal contínua.

  6. Exposição prévia a um inibidor Bruton Tyrosine Kinase (BTK). 7. Indivíduos com insuficiência hepática grave, conforme definido pelo Child-Pugh Score > 6.

  8. O sujeito está recebendo medicamentos ou tratamentos proibidos, conforme listados no protocolo, que não podem ser descontinuados/substituídos por uma terapia alternativa.

  9. O sujeito requer ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas de vitamina K equivalentes dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. Os indivíduos requerem ou estão tomando anticoagulantes orais diretos dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.

  10. O sujeito requer tratamento com inibidores da bomba de prótons. Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.

  11. O sujeito está atualmente recebendo qualquer quimioterapia, imunoterapia anticancerígena. 12. O sujeito tem doença cardiovascular clinicamente significativa, como disfunção ventricular, doença arterial coronariana sintomática, arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pelo New York Classificação Funcional da Heart Association (NYHA) na triagem. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo.

  13. O indivíduo tem síndrome do QT curto familiar. 14. O indivíduo tem histórico de síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico que provavelmente afetará absorção.

  15. O sujeito tem um histórico conhecido de infecção por HIV ou qualquer infecção significativa ativa não controlada.

  16. O sujeito tem um histórico conhecido de hipersensibilidade específica a drogas ou anafilaxia a acalabrutinibe ou isavuconazol.

  17. O indivíduo apresenta sangramento ativo ou histórico de diátese hemorrágica. 18. O indivíduo tem um histórico de anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (ITP).

  19. O sujeito tem um histórico de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose de acalabrutinibe.

  20. O sujeito teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias após a primeira dose de acalabrutinibe.

  21. Sujeitos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização e devem estar dispostos a se submeter ao teste de PCR de DNA durante o estudo. Indivíduos que são positivos para anticorpos core e carga viral negativa devem receber entecavir Aqueles que são positivos para HbsAg ou positivos para hepatite B PCR serão excluídos.

  22. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C devem apresentar resultado negativo para reação em cadeia da polimerase (PCR). Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.

  23. Indivíduos com evidência de doença que o investigador decide que não é adequado para se inscrever no estudo.

  24. História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada em andamento.

  25. Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.

  26. Qualquer infecção significativa ativa. 27. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico. 28. Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar o estudo em risco.