Eine Pilotstudie zu Acalabrutinib bei rezidivierten/refraktären primären und sekundären ZNS-Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln und Tabletten.
2. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen für Patienten) bereitzustellen.
3. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
4. Der Proband hat einen angemessenen Leistungsstatus gemäß der Definition der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2. (Hinweis: Der Leistungsstatus kann nach der Verabreichung von Kortikosteroiden beurteilt werden.)
5. Das Subjekt hat eine histologische Bestätigung eines durch Biopsie nachgewiesenen ZNS-Lymphoms ODER MRT-Befunde, die mit einem ZNS-Lymphom übereinstimmen, wenn eine Biopsie nicht möglich ist (aufgrund einer unzugänglichen Stelle). Patienten mit intraokularem Lymphom werden nicht ausgeschlossen, solange auch eine Parenchymerkrankung vorliegt.
6. Das Subjekt hat ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom.
7. Der Proband hat keine Hinweise auf eine systemische Beteiligung des Lymphoms, die durch CT- oder PET-CT-Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis in der Studie bestätigt wurden.
8. Der Proband muss mindestens eine vorherige Chemotherapielinie für primäres oder sekundäres ZNS-Lymphom erhalten haben. Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt.
9. Das Subjekt hat eine angemessene Organfunktion, wie nachgewiesen durch: System Laborwert Hämatologisch* Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l Blutplättchen ≥ 75 x 109/l Nieren* Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ( Anhang B) Hepatisches* Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels von >1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin <1,5× ist ULN) Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN Coagulation International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 2 × ULN (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans)
10. Das Subjekt kann Isavuconazol zur Prophylaxe einer invasiven Aspergillose erhalten, während das Subjekt eine Acalabrutinib-Therapie erhält.
11. Für diese Studie kommen Probanden mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung in Frage, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von drei Tagen (72 Stunden) vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal. Der postmenopausale Status muss dokumentiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen. 2. Vorherige Krebsbehandlung, die weniger als 14 Tage vor Tag 1 der Studiendosierung abgeschlossen wurde, oder wenn sich der Proband nicht von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen erholt hat des Regimes auf Grad ≤1 oder Ausgangswert.

3. Vorherige Strahlentherapie des Gehirns unter den folgenden Bedingungen:

• Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT), die weniger als 28 Tage vor Tag 1 der Studiendosierung abgeschlossen wurde

• Stereotaktische Radiochirurgie (SRS), die weniger als 14 Tage vor Tag 1 der Studiendosierung durchgeführt wurde.

  3. Derzeitige Teilnahme an oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.

  4. Das Subjekt ist schwanger oder stillt. 5. Das Subjekt hat eine aktive Beteiligung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die eine fortlaufende intrathekale Chemotherapie erfordert.

  6. Frühere Exposition gegenüber einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. 7. Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz, wie durch Child-Pugh-Score > 6 definiert.

  8. Das Subjekt erhält verbotene Medikamente oder Behandlungen, wie im Protokoll aufgeführt, die nicht abgesetzt/durch eine alternative Therapie ersetzt werden können.

  9. Der Proband benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Probanden benötigen oder nehmen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments direkte orale Antikoagulanzien ein.

  10. Das Subjekt benötigt eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern. Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.

  11. Das Subjekt erhält derzeit eine Chemotherapie, eine Immuntherapie gegen Krebs. 12. Das Subjekt hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie ventrikuläre Dysfunktion, symptomatische koronare Herzkrankheit, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß New York Funktionsklassifikation der Heart Association (NYHA) beim Screening. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.

  13. Das Subjekt hat ein familiäres kurzes QT-Syndrom. 14. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweise oder vollständige Darmobstruktion oder Magenbeschränkungen und bariatrische Chirurgie, wie z Absorption.

  15. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer unkontrollierten aktiven signifikanten Infektion.

  16. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte von arzneimittelspezifischer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegen Acalabrutinib oder Isavuconazol.

  17. Das Subjekt hat eine aktive Blutung oder eine Blutungsdiathese in der Vorgeschichte. 18. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP).

  19. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Acalabrutinib eine Vorgeschichte mit signifikanten zerebrovaskulären Erkrankungen / Ereignissen, einschließlich Schlaganfall oder intrakranialer Blutung.

  20. Das Subjekt hatte einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis von Acalabrutinib.

  21. Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen vor der Randomisierung ein negatives PCR-Ergebnis haben und bereit sein, sich während der Studie einem DNA-PCR-Test zu unterziehen. Patienten, die positiv auf Kernantikörper und negativ auf die Viruslast sind, müssen Entecavir erhalten. Patienten, die HbsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

  22. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

  23. Probanden mit Anzeichen einer Krankheit, die nach Ansicht des Prüfers nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet sind.

  24. Vorgeschichte oder anhaltende bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).

  25. Erhielt innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Lebendvirusimpfung.

  26. Jede aktive signifikante Infektion. 27. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie. 28. Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studie gefährden könnten.