Тестирование добавления абемациклиба к олапарибу у женщин с рецидивирующим раком яичников

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную рецидивирующую резистентную к платине эпителиальную карциному яичника (ЭРЯ) любой гистологии, определяемую прогрессированием в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии на основе платины. Допускаются пациенты как с первичной резистентностью к платине, так и с приобретенной резистентностью к платине.
• Требуется гистология серозной ткани высокой степени (только для когорты с увеличением дозы) (данные по BRCA (например, зародышевый BRCA, соматический BRCA, ни один из них, неизвестно) и дефицит гомологичной рекомбинации (HRD)/потеря гетерозиготности (LOH) (например, HRD > 42/LOH >16%, оценка HRD < 42/LOH <16%, неизвестно) не требуется для исследования, но будет собрана при наличии
• Пациенты должны пройти 1-3 предшествующие системные терапии.
• Возраст женщин >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении абемациклиба в комбинации с олапарибом у пациентов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Гемоглобин >= 10 г/дл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)

  • Пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя. Начальное лечение не должно начинаться ранее, чем на следующий день после трансфузии эритроцитов.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)

• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения)

  • Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2,0 раза от ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 x ВГН (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата)
• У пациентов должен быть клиренс креатинина >= 51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата).
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2, если нет данных, поддерживающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. m^2 (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата). Расчетная СКФ, рассчитанная с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано

  • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.

• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если состояние пациента стабильно в течение как минимум 4 недель после (п/п) лучевой терапии и отмены кортикостероидов, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ] скан) в период скрининга
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса, отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Влияние абемациклиба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что агенты, ингибирующие CDK- и PARP, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны согласиться на использование одной высокоэффективной формы контрацепции, а их партнеры должны использовать мужской презерватив до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Для когорты увеличения дозы у пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии для коррелятивных исследований, в частности, по крайней мере 1 опухоль, доступная и безопасная для биопсии при амбулаторном обследовании, или опухоль, которую рентгенолог считает безопасной для биопсии в отделении интервенционной радиологии на основании визуализации (расширение дозы только когорта). Для когорты повышения дозы приемлемы пациенты с поддающимся оценке заболеванием.

• Для включения в i) необязательное генетическое исследование и ii) необязательное исследование биомаркеров пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Предоставление информированного согласия на генетическое исследование до забора образца
  • Предоставление информированного согласия на исследование биомаркеров до сбора образца
  • Если пациент отказывается от участия в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования.
• Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы CDK 4/6. Предыдущее использование ингибитора PARP разрешено в качестве терапии первой линии, но не при рецидиве заболевания.
• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень = < 1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
• Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 28 дней.
• Для агентов, отличных от химиотерапии, требуется 4-недельный период вымывания. Предыдущее применение бевацизумаба разрешено
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергическая реакция или гиперчувствительность в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу абемациклибу, олапарибу или любому из вспомогательных веществ этих продуктов.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку абемациклиб является агентом, ингибирующим CDK, а олапариб является агентом, ингибирующим PARP, с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери абемациклибом и олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится абемациклибом и олапарибом.
• Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение >= 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, рака эндометрия 1 степени
• Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, корригированное удлинение интервала QT [QTcF] > 500 мс, электролитные нарушения, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) ), или внезапная остановка сердца и др.), или пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ)
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции, которая, по мнению исследователя, исключала бы участие в этом исследовании. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование, сильная одышка в покое или при необходимости оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, болезнь Крона или язвенный колит в анамнезе, или предшествующее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше)
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Пациенты с активной системной грибковой инфекцией
• Пациенты с подозрением на интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или в анамнезе
• Пациенты с активной тромбоэмболией. Активная тромбоэмболия определяется как диагноз тромбоэмболии в течение последних 6 месяцев или сохраняющиеся признаки тромбоэмболии при визуализации, несмотря на стабильную антикоагулянтную терапию в течение 6 месяцев. Пациенты с тромбоэмболией в анамнезе > 6 месяцев назад, получающие антикоагулянтную терапию в качестве постоянной профилактики, имеют право на участие.