Tester tilsetning av Abemaciclib til Olaparib for kvinner med tilbakevendende eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet tilbakevendende platina-resistent epitelial ovariekarsinom (EOC) av enhver histologi, som definert ved progresjon innen 6 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi. Både primærplatinaresistente og ervervede platinaresistente pasienter er tillatt
• Høygradig serøs histologi er nødvendig (kun for doseekspansjonskohorten) (data om BRCA (f.eks. kimlinje-BRCA, somatisk BRCA, verken, ukjent) og homolog rekombinasjonsmangel (HRD)/tap av heterozygositet (LOH) (f.eks. HRD > 42/LOH >16 %, HRD-score < 42/LOH < 16 %, ukjent) er ikke nødvendig for studien, men vil bli samlet inn hvis tilgjengelig
• Pasienter må ha mottatt 1-3 tidligere systemiske terapier
• Kvinner >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av abemaciclib i kombinasjon med olaparib hos pasienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Hemoglobin >= 10 g/dL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)

  • Pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)

• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)

  • Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodrueviktransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være =< 5 x ULN (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Pasienter må ha kreatininclearance estimert til >= 51 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urinprøve (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2 (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling). Estimert GFR beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert

  • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert

• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.

  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom pasienten er stabil i minst 4 uker etter (s/p) strålebehandling og uten kortikosteroider, som fastslått ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT] skanning) i løpet av screeningsperioden
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status, en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Effekten av abemaciclib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi CDK- og PARP-hemmende midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, godta bruken av én svært effektiv prevensjonsform, og partneren deres må bruke et mannlig kondom før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• For doseutvidelseskohorten må pasienter ha sykdom som kan biopsi for korrelative studier, spesielt minst 1 svulst tilgjengelig og trygg for biopsi på kontorundersøkelse eller svulst som en radiolog anser er trygg for biopsi i intervensjonsradiologiavdelingen basert på bildediagnostikk (doseutvidelse bare kohort). For doseeskaleringskohorten er pasienter med evaluerbar sykdom akseptable

• For inkludering i i) den valgfrie genetiske forskningen og ii) den valgfrie biomarkørforskningen, må pasienter oppfylle følgende kriterier:

  • Gi informert samtykke til genetisk forskning før prøvetaking
  • Utlevering av informert samtykke for biomarkørforskning før prøvetaking
  • Hvis en pasient avslår å delta i den valgfrie utforskende genetiske forskningen eller den valgfrie biomarkørforskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien
• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere CDK 4/6-hemmere. Tidligere bruk av PARP-hemmer er tillatt i frontlinjebehandling, men ikke ved tilbakevendende sykdom
• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og randomisering (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling)
• Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 28 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering
• For andre midler enn kjemoterapi kreves en 4 ukers utvaskingsperiode. Tidligere bruk av bevacizumab er tillatt
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergisk reaksjon eller overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som abemaciclib, olaparib eller noen av hjelpestoffene i disse produktene
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi abemaciclib er et CDK-hemmer og olaparib er et PARP-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med abemaciclib og olaparib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med abemaciclib og olaparib
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT [QTcF]-forlengelse > 500 ms, elektrolyttforstyrrelser og fibrillære elektrolytter, ), eller plutselig hjertestans, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi (MDS/AML)
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon som, etter utforskerens vurdering, ville utelukke deltakelse i denne studien. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning, alvorlig dyspné i hvile eller krever oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [f.eks. estimert kreatininclearance < 30 ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré)
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Pasienter med en aktiv systemisk soppinfeksjon
• Pasienter med mistanke om eller historie med interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt
• Pasienter med aktiv tromboemboli. Aktiv tromboembolisme er definert som en diagnose av en tromboembolisk i løpet av de siste 6 månedene eller fortsatt tegn på tromboemboli ved bildediagnostikk til tross for stabil antikoagulasjon i 6 måneder. Pasienter med en historie med tromboemboli > 6 måneder siden på antikoagulasjon som fortsatt forebygging er kvalifisert