Test af tilsætning af Abemaciclib til Olaparib for kvinder med tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet recidiverende platin-resistent epitelial ovariecarcinom (EOC) af enhver histologi, som defineret ved progression inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi. Både primært platinresistente og erhvervede platinresistente patienter er tilladt
• Højgradig serøs histologi er påkrævet (kun for dosisudvidelseskohorten) (data om BRCA (f.eks. kimlinje-BRCA, somatisk BRCA, hverken, ukendt) og homolog rekombinationsmangel (HRD)/tab af heterozygositet (LOH) (f.eks. HRD > 42/LOH >16 %, HRD-score < 42/LOH < 16 %, Ukendt) er ikke påkrævet til undersøgelse, men vil blive indsamlet, hvis det er tilgængeligt
• Patienter skal have modtaget 1-3 tidligere systemiske behandlinger
• Kvinder er >= 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​abemaciclib i kombination med olaparib til patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Hæmoglobin >= 10 g/dL (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)

  • Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)

• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)

  • Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Patienter skal have kreatininclearance estimeret til >= 51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urintest (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2 (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling). Estimeret GFR beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg

• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret

  • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede

• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis patienten er stabil i mindst 4 uger efter (s/p) strålebehandling og uden kortikosteroider, som fastslået ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning) i screeningsperioden
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status, en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Virkningerne af abemaciclib og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi CDK- og PARP-hæmmende midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, acceptere brugen af ​​én yderst effektiv præventionsform, og deres partner skal bruge et kondom til mænd før studiestart, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• For dosisudvidelseskohorten skal patienter have sygdom, der er modtagelig for biopsi til korrelative undersøgelser, specifikt mindst 1 tumor tilgængelig og sikker til biopsi på kontorundersøgelse eller tumor, som en radiolog vurderer er sikker til biopsi i interventionel radiologisk afdeling baseret på billeddiagnostik (dosisudvidelse kun kohorte). For dosiseskaleringskohorten er patienter med evaluerbar sygdom acceptable

• For at blive inkluderet i i) den valgfri genetiske forskning og ii) den valgfrie biomarkørforskning skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til genetisk forskning inden prøvetagning
  • Tilvejebringelse af informeret samtykke til biomarkørforskning inden prøvetagning
  • Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie sonderende genetiske forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget CDK 4/6-hæmmere. Tidligere brug af PARP-hæmmere er tilladt i frontlinjebehandling, men ikke ved tilbagevendende sygdom
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og randomisering (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling)
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 28 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering
• For andre midler end kemoterapi kræves en 4 ugers udvaskningsperiode. Tidligere brug af bevacizumab er tilladt
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergisk reaktion eller overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som abemaciclib, olaparib eller et hvilket som helst af hjælpestofferne i disse produkter
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi abemaciclib er et CDK-hæmmende middel, og olaparib er et PARP-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med abemaciclib og olaparib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med abemaciclib og olaparib
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1
• Hvile-elektrokardiogram (EKG), der angiver ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT [QTcF] forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser, hjertekrampeforstyrrelser og hjerteflimmer. ), eller pludseligt hjertestop osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi (MDS/AML)
• Patienter betragtede som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion, som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, svær dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling, svær nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance < 30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré)
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter med en aktiv systemisk svampeinfektion
• Patienter med mistanke om eller i anamnesen om interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis
• Patienter med aktiv tromboemboli. Aktiv tromboemboli defineres som en diagnose af en tromboembolisk inden for de sidste 6 måneder eller fortsat tegn på tromboemboli på billeddiagnostik trods stabil anti-koagulation i 6 måneder. Patienter med tromboembolisme i anamnesen for > 6 måneder siden på antikoagulation som fortsat forebyggelse er kvalificerede