Testování přidání abemaciklibu k olaparibu u žen s recidivující rakovinou vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený rekurentní platinum rezistentní epiteliální ovariální karcinom (EOC) jakékoli histologie, jak je definováno progresí do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie na bázi platiny. Povoleni jsou jak pacienti s primární platinou rezistentní, tak získaní rezistentní na platinu
• Je vyžadována vysoce kvalitní serózní histologie (pouze pro kohortu s expanzí dávky) (údaje o BRCA (např. zárodečné BRCA, somatické BRCA, ani jedno, neznámé) a homologní rekombinační deficit (HRD)/ztráta heterozygotnosti (LOH) (např. HRD > 42/LOH > 16 %, skóre HRD < 42/LOH < 16 %, neznámé) není pro studii vyžadováno, ale bude shromážděno, pokud bude k dispozici
• Pacienti musí podstoupit 1-3 předchozí systémové terapie
• Ženy ve věku >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití abemaciklibu v kombinaci s olaparibem u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Hemoglobin >= 10 g/dl (během 28 dnů před podáním studijní léčby)

  • Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 28 dnů před podáním studijní léčby)

• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před podáním studijní léčby)

  • Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na >= 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2 (do 28 dnů před podáním studijní léčby). Odhadovaná GFR vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců

• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována

  • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí

• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud je pacient stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po (s/p) radiační terapii a bez kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]). skenování) během období screeningu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší

• Postmenopauza nebo prokázaná neplodnost, negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Účinky abemaciclibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky inhibující CDK a PARP jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, souhlasit s použitím jedné vysoce účinné formy antikoncepce a jejich partner musí používat mužský kondom před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• U kohorty s expanzí dávky musí mít pacienti onemocnění, které lze biopsii provést pro korelační studie, konkrétně alespoň 1 tumor dostupný a bezpečný pro biopsii při vyšetření v ordinaci nebo tumor, který radiolog považuje za bezpečný pro biopsii na oddělení intervenční radiologie na základě zobrazování (rozšíření dávky pouze kohorta). Pro kohortu s eskalací dávky jsou přijatelní pacienti s vyhodnotitelným onemocněním

• Pro zařazení do i) volitelného genetického výzkumu a ii) volitelného výzkumu biomarkerů musí pacienti splňovat následující kritéria:

  • Poskytnutí informovaného souhlasu s genetickým výzkumem před odběrem vzorku
  • Poskytnutí informovaného souhlasu s výzkumem biomarkerů před odběrem vzorku
  • Pokud pacient odmítne účast na volitelném explorativním genetickém výzkumu nebo volitelném výzkumu biomarkerů, nebude to pro pacienta žádný postih ani ztráta přínosu. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie
• Pacienti možná dříve nedostávali inhibitory CDK 4/6. Předchozí použití inhibitoru PARP je povoleno v první linii léčby, ale ne u recidivujících onemocnění
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se před randomizací museli zotavit (Stupeň obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] = < 1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a randomizací (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je vyžadováno vymývací období alespoň 28 dní
• U jiných látek než chemoterapie je vyžadováno 4týdenní vymývací období. Předchozí užívání bevacizumabu je povoleno
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergické reakce nebo přecitlivělosti přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako abemaciclib, olaparib nebo kteroukoli z pomocných látek těchto přípravků
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože abemaciclib je látka inhibující CDK a olaparib je látka inhibující PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky abemaciklibem a olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena abemaciklibem a olaparibem
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu >= 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně
• Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigované prodloužení QT [QTcF] > 500 ms, poruchy elektrolytů, komorová tachykardie a ventrikulární tachykardie ), nebo náhlá zástava srdce atd.), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii (MDS/AML)
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce, která by podle úsudku zkoušejícího znemožnila účast v této studii. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování, těžká klidová dušnost nebo vyžadující oxygenoterapii, těžké poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie)
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Pacienti s aktivní systémovou mykotickou infekcí
• Pacienti s podezřením na intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidou nebo na něj v anamnéze
• Pacienti s aktivní tromboembolií. Aktivní tromboembolismus je definován jako diagnóza tromboembolie během posledních 6 měsíců nebo pokračující důkaz tromboembolie na zobrazovacích vyšetřeních navzdory stabilní antikoagulaci po dobu 6 měsíců. Vhodné jsou pacienti s tromboembolií v anamnéze před > 6 měsíci na antikoagulaci jako pokračující prevenci