Валеметостат тозилат (DS-3201b), усилитель двойного ингибитора Zeste Homolog (EZH) 1/2, для рецидивирующей/рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомы (VALENTINE-PTCL01)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие
• Возраст участников ≥18 лет или минимальный возраст совершеннолетия (в зависимости от того, что больше) на момент подписания формы информированного согласия.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0, 1 или 2

• Когорта 1 рецидивирующая/рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ):

  • Диагноз должен быть подтвержден местным патологоанатомом; местный гистологический диагноз будет использоваться для определения приемлемости. Участники со следующими подтипами ПТКЛ имеют право на участие в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 года до начала приема исследуемого препарата. Любые Т-клеточные лимфоидные злокачественные новообразования, не указанные в списке, исключаются. Подходящие подтипы включают:

    • Ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома
    • Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-клеточная лимфома
    • Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
    • Первичная кожная γδ Т-клеточная лимфома
    • Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т-клеточная лимфома
    • PTCL, не указано иное
    • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
    • Фолликулярная Т-клеточная лимфома
    • Узловая ПТКЛ с Т-фолликулярным хелперным (TFH) фенотипом
    • Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-положительная
    • Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательный
• Когорта 2 рецидивирующий/рефрактерный Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATL) острый, лимфома или неблагоприятный хронический тип. Рецидивирующий/рефрактерный ОТЛ должен быть подтвержден местным патологоанатомом; местная диагностика будет использоваться для определения приемлемости. Положительный результат на антитела против вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1 (HTLV-1) будет определяться на месте для соответствия требованиям.
• Должно быть по крайней мере одно поражение, которое можно измерить в двух перпендикулярных измерениях на компьютерной томографии (или магнитно-резонансной томографии) на основе локального рентгенологического считывания.

• Документально подтвержденное рефрактерное, рецидивирующее или прогрессирующее заболевание после как минимум 1 предшествующей линии системной терапии.

  • Огнеупорность определяется как:

    • Недостижение CR (или CRu для ATL) после терапии первой линии
    • Недостижение хотя бы PR после терапии второй линии или после нее

• Должен иметь по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии для PTCL или ATL.

  • Участники должны быть признаны непригодными для трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) во время скрининга из-за статуса заболевания (активное заболевание), сопутствующих заболеваний или других факторов; причина несоответствия HCT должна быть четко задокументирована.
  • В когорте ПТКЛ участники с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) должны пройти предварительное лечение брентуксимабом ведотином.

Критерий исключения:

Участники, отвечающие любым критериям исключения для этого исследования, будут исключены из этого исследования. Ниже приведен список основных критериев исключения:

• Диагностика грибовидного микоза, синдрома Сезари и первичной кожной АККЛ, а также системной диссеминации первичной кожной АККЛ
• Диагностика предшествующего Т-клеточного лейкоза и лимфомы (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома), Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза или Т-клеточного крупнозернистого лимфоцитарного лейкоза
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимого рака, который в настоящее время считается вылеченным, например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, или случайная гистологическая находка рака предстательной железы.
• Наличие активного поражения центральной нервной системы лимфомой
• История аутологичной HCT в течение 60 дней до первой дозы исследуемого препарата
• История аллогенной HCT в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующая системной иммуносупрессивной профилактики или лечения

• Неадекватный период вымывания от предшествующей направленной на лимфому терапии до включения в исследование, определяемый следующим образом:

  • Предыдущая системная терапия (например, химиотерапия, иммуномодулирующая терапия или терапия моноклональными антителами) в течение 3 недель до или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата
  • Прошла лечебную лучевую терапию или серьезную операцию в течение 4 недель или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Признаки удлинения интервала QT/QTc (например, повторные эпизоды QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции > 450 мс) (среднее из трех определений)
  • Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия.
  • Неконтролируемая аритмия (могут быть включены субъекты с бессимптомной контролируемой мерцательной аритмией) или бессимптомная персистирующая желудочковая тахикардия
  • У участника клинически значимая брадикардия
  • Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Кандидаты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами в течение 6 месяцев до скрининга.
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Ангиопластика или имплантация стента в течение 6 месяцев до скрининга
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Аортокоронарное/периферическое шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.)
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
• История лечения другими ингибиторами EZH
• Текущее использование умеренных или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A
• Системное лечение кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизона в день). Примечание. Короткий курс системных кортикостероидов (например, профилактика/лечение трансфузионной реакции) или применение по показаниям, не связанным с раком (например, замена надпочечников) допустимы.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к тозилату валеметостата или любому из вспомогательных веществ.