Открытое многоцентровое исследование внутримышечного депо PRL-02 у пациентов с распространенным раком предстательной железы

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием.
2. Пациенты мужского пола в возрасте не менее 18 лет на момент согласия.
3. Гистологические признаки аденокарциномы предстательной железы.

4. Пациенты должны иметь одно из следующих документально подтвержденных состояний:

   • Метастатический рак предстательной железы, чувствительный к кастрации (mCSPC);
   • Кастрационно-чувствительный рак предстательной железы (CSPC) с биохимическим рецидивом (используя определение прогрессирования ПСА, данное Рабочей группой по раку предстательной железы 3 [PCWG3]) рака предстательной железы;
   • Чувствительный к кастрации рак предстательной железы (CSPC) с олигометастатическим раком предстательной железы (например, положительный результат позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ));
   • Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ);

   Пациенты, прошедшие скрининг в соответствии с поправкой 4 к протоколу - Пациенты с одним или несколькими из следующих признаков:

   • Количество ЦОК ≥5 клеток/7,5 мл крови при скрининге, подтвержденном центральной лабораторией
   • Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 и размер целевого поражения ≥1 см при скрининге
   • Значение ПСА ≥2 мкг/л (2 нг/мл) при скрининге
   • Группы расширения D и E: мКРРПЖ и предшествующее воздействие либо абиратерона, либо энзалутамида.
5. Перенесенная орхиэктомия или продолжающаяся терапия агонистами или антагонистами ГнРГ в течение как минимум 1 месяца до скринингового визита.
6. Уровень тестостерона в сыворотке
7. Адекватная мышечная масса для внутримышечной инъекции
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.

9. Адекватный резерв костного мозга определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1500/мкл
   • Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
   • Гемоглобин выше или равен 9 г/дл
10. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке, меньший или равный 1,5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН) для эталонной лаборатории, или расчетный клиренс креатинина, превышающий или равный 50 мл/мин, как определено утвержденным алгоритмом расчета клиренса креатинина.
11. Адекватная функция печени определяется как АЛТ и АСТ менее или равные 2,5 x ВГН и общий билирубин менее или равный 1,5 x ВГН. Исключение — повышенный билирубин, вторичный по отношению к болезни Жильбера. Для подтверждения диагноза Жильбера необходимы: повышенные значения неконъюгированного (непрямого) билирубина; нормальный общий анализ крови за предыдущие 12 месяцев, мазок крови и количество ретикулоцитов; нормальные аминотрансферазы и щелочная фосфатаза в предыдущие 12 мес.
12. Сывороточный альбумин больше или равен 3 г/дл, а сывороточный калий больше или равен 3,5 мэкв/л.
13. Пациенты, которые не бесплодны и ведут активную гетеросексуальную жизнь с партнершей детородного возраста, должны быть готовы использовать высокоэффективные средства контрацепции, такие как мужской презерватив плюс спермицид, с момента скрининга на протяжении всей продолжительности исследования. медикаментозное лечение и до 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.

14. Группы расширения фазы 1 D и E: пациенты должны ранее получать абиратерон или энзалутамид, соответственно, с документально подтвержденным прогрессированием одного или нескольких из следующих симптомов:

    • Прогрессирование ПСА определяется в соответствии с критериями PCWG3 (Scher 2016) как ≥2 случаев повышения уровня ПСА в течение как минимум 1 недели и концентрация ПСА ≥1 нг/мл, если подтвержденный рост ПСА является единственным показателем прогрессирования ИЛИ ухудшение измеримого заболевания при расчетных данных. томография (КТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) в соответствии с критериями RECIST v1.1 или по крайней мере одно новое задокументированное поражение на сканограмме костей.

15. Пациенты, прошедшие скрининг в соответствии с поправкой 4 к протоколу: Рентгенологические признаки прогрессирования метастатического заболевания при включении в исследование, по оценке исследователя, определяемые как измеримое заболевание на КТ/МРТ в соответствии с RECIST v1.1 или по крайней мере одно подтвержденное поражение костей на сканировании костей. Пациенты, чье заболевание ограничено регионарными тазовыми лимфатическими узлами или локальным рецидивом (например, мочевого пузыря, прямой кишки), не подходят.

Критерий исключения:

1. Пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) с более чем минимальной симптоматикой или с зарегистрированной оценкой боли по 11-балльной (0–10) числовой рейтинговой шкале >3 в течение предыдущих 7 дней.
2. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС, перенесшие хирургическое лечение и/или лучевую терапию, не принимающие фармакологические дозы глюкокортикоидов и неврологически стабильные, имеют право на участие.
3. Надвигающийся перелом кости из-за костных метастазов

4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование помимо рака предстательной железы, требующее активного лечения, за исключением любого из следующего:

   • Адекватно пролеченная базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ любого типа
   • Адекватно леченный рак I стадии, от которого пациент в настоящее время находится в ремиссии и находится в ремиссии в течение ≥2 лет.
   • Любой другой рак, от которого у пациента не было заболеваний в течение ≥5 лет. По любым вопросам, касающимся этого критерия исключения, следует обращаться в медицинский монитор.

5. Клинически значимое сердечное заболевание, определяемое как любое из следующего:

   • Клинически значимые сердечные аритмии, включая брадиаритмию и/или субъекты, которым требуется антиаритмическая терапия (за исключением бета-блокаторов или дигоксина). Субъекты с контролируемой мерцательной аритмией не исключены.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
   • Интервал QT, скорректированный по формуле Фредерисии (QTcF), ≥450 мс при скрининге (на основе среднего значения трех повторных электрокардиограмм [ЭКГ] в начале исследования). Если интервал QT, скорректированный на интервалы частоты сердечных сокращений (QTc), удлиняется у пациента с кардиостимулятором или блокадой ножки пучка Гиса, пациент может быть включен в исследование, если это будет подтверждено медицинским монитором.
   • Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе > класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или измерение фракции выброса левого желудочка
   • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст., подтвержденное двумя последовательными измерениями, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
   • Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного венозного тромбоза, связанного с катетером, развившегося более чем за 1 месяц до начала лечения). начало приема исследуемого препарата).
6. Участие в исследовании исследуемого препарата в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата или в течение 4 недель после визита для скрининга, в зависимости от того, что короче
7. Любая неразрешенная токсичность CTCAE версии 5.0 степени >2 Национального института рака (NCI) в результате предшествующей противоопухолевой терапии во время скринингового визита. Пациенты, получающие постоянную заместительную гормональную терапию по поводу НЯ, связанных с эндокринной иммунной системой, без клинических симптомов, не будут исключены.
8. Не оправился от недавней серьезной операции или травмы
9. Получил переливание крови в течение 2 недель после скринингового визита
10. Нарушение функции гипофиза или надпочечников в анамнезе (например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга)
11. Предшествующее лечение абиратероном, ортеронелом или текущее лечение системным кетоконазолом или любым другим ингибитором CYP17. Исключение: пациенты из группы расширения фазы 1 ранее получали абиратерон.
12. Текущее лечение энзалутамидом, флутамидом, нилутамидом, бикалутамидом или любыми другими блокаторами андрогенных рецепторов (AR). Пациенты, которые получали антиандрогены или блокаторы АР, должны прекратить прием бикалутамида за ≥6 недель и других антиандрогенов за ≥4 недель до визита для скрининга.
13. Предшествующее лечение эстрогенами в течение предшествующих 3 месяцев
14. Потребность в системных глюкокортикоидах превышает заместительную дозу; разрешено использование местных, внутриглазных, ингаляционных, интраназальных или внутрисуставных глюкокортикоидов.
15. Предварительное использование любых растительных продуктов, которые могут снизить уровень ПСА (например, пальметто) в течение 30 дней после визита для скрининга. Пациент должен согласиться не использовать такие растительные продукты во время участия в исследовании.
16. Использование биотина (т. е. витамина B7) или добавок, содержащих биотин, превышающий суточный адекватный уровень потребления 30 мкг [NIH-ODS 2021]. Примечание. Пациенты, которые переходят с высокой дозы на дозу 30 мкг/день или менее, имеют право на участие в исследовании.
17. Требуется одновременный прием сильных индукторов CYP3A4.
18. Известная гиперчувствительность к PRL-02, абиратерону, абиратерона деканоату, преднизолону или дексаметазону или любому из их вспомогательных веществ или компонентов.
19. Имеет желтуху или известное текущее активное заболевание печени по любой причине, включая гепатит А (положительный результат на иммуноглобулин M вируса гепатита А [IgM]), гепатит B (положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита B [HbsAg]) или гепатит C (положительный результат на вирус гепатита C [HCV ] положительный результат на антитела, подтвержденный рибонуклеиновой кислотой ВГС).
20. Гемоглобин A1c (HbA1c) > 10% у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом. HbA1c >8% у пациентов, у которых ранее не диагностировали сахарный диабет. (Исключенные пациенты могут пройти повторный скрининг после направления и подтверждения улучшения контроля над своим состоянием).
21. Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ+). Исключение: пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ (например, CD4 >350/мм3 и неопределяемая вирусная нагрузка) подходят.
22. Индекс массы тела >40 кг/м2.