Nyílt, többközpontú vizsgálat intramuszkuláris PRL-02 depóról előrehaladott prosztatarákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás végrehajtása előtt szerzett írásos beleegyezés.
2. A beleegyezés időpontjában legalább 18 éves vagy idősebb férfi betegek.
3. A prosztata adenokarcinóma szövettani bizonyítéka.

4. A betegeknek az alábbi dokumentált állapotok egyikével kell rendelkezniük:

   • Áttétes kasztrációra érzékeny prosztatarák (mCSPC);
   • Kasztrációérzékeny prosztatarák (CSPC) prosztatarák biokémiai relapszusával (a Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3] PSA progresszió definíciója alapján);
   • kasztrációérzékeny prosztatarák (CSPC) oligometasztatikus prosztatarákkal (pl. pozitronemissziós tomográfia (PET) pozitív);
   • Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC);

   A 4. protokollmódosítás alapján szűrt betegek – Az alábbiak közül egy vagy több betegségben szenvedő betegek:

   • A központi laboratórium által megerősített ≥5 sejt/7,5 ml vér CTC-száma a szűréskor
   • Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint és egy ≥1 cm-es céllézió a szűréskor
   • PSA-érték ≥2 µg/L (2 ng/mL) a szűréskor
   • D és E kiterjesztési csoport: mCRPC és előzetes abirateron vagy enzalutamid expozíció
5. Orchiectomián vagy folyamatban lévő GnRH agonista vagy antagonista kezelésen esett át legalább 1 hónapig a szűrővizsgálat előtt.
6. A szérum tesztoszteron szintje
7. Megfelelő izomtömeg az intramuszkuláris injekcióhoz
8. A keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítményének státusza (ECOG PS) 0 vagy 1.

9. A megfelelő csontvelő-tartalék meghatározása:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/µL
   • Vérlemezke nagyobb vagy egyenlő, mint 100 000/µL
   • Hemoglobin nagyobb vagy egyenlő, mint 9gm/dl
10. Megfelelő vesefunkció: a szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) a referencialaboratóriumban, vagy a számított kreatinin-clearance legfeljebb 50 ml/perc, amelyet a kreatinin-clearance számítására szolgáló validált algoritmus határoz meg.
11. Megfelelő májműködés, amelyet úgy határoznak meg, hogy az ALT és AST a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő, az összbilirubin pedig legfeljebb 1,5-szerese a normálérték felső határának. Kivétel a Gilbert-kór másodlagos emelkedett bilirubinszintje esetén. A Gilbert-diagnózis megerősítéséhez: emelkedett nem konjugált (indirekt) bilirubin értékek; normál teljes vérkép az előző 12 hónapban, vérkenet és retikulocitaszám; normál aminotranszferázok és alkalikus foszfatáz értékek az előző 12 hónapban.
12. A szérum albumin legalább 3 gm/dl és a szérum kálium 3,5 mEq/l vagy annál nagyobb.
13. Azoknak a betegeknek, akik nem sterilek és heteroszexuálisan aktívak egy fogamzóképes nőtársával, hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási eszköz, például férfi óvszer és spermicid alkalmazására a szűréstől kezdve a szűrés teljes időtartama alatt. gyógyszeres kezelést, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 12 hétig.

14. 1. fázis, D és E kiterjesztési csoport: A betegeknek előzetesen abirateront vagy enzalutamidot kell kapniuk, és dokumentáltan bizonyították a progressziót az alábbiak közül egy vagy több esetén:

    • A PCWG3 kritériumok szerint (Scher 2016) a PSA progressziója ≥ 2 előfordulásaként emelkedik PSA minimum 1 hétig és ≥1 ng/ml PSA-koncentrációval, ha a megerősített PSA-emelkedés a progresszió VAGY a mérhető betegség súlyosbodásának egyetlen mérőszáma számítógépen. tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a RECIST v1.1 kritériumai szerint, vagy legalább egy új dokumentált elváltozás csontvizsgálaton.

15. A 4. jegyzőkönyv módosítása alapján szűrt betegek: A metasztatikus betegség radiográfiai progressziójának bizonyítéka a vizsgálatba való belépéskor, a vizsgáló értékelése szerint, CT/MRI-n mérhető betegségként definiálva a RECIST v1.1 szerint, vagy legalább egy dokumentált csontlézióként a csontvizsgálaton. Azok a betegek, akiknek a betegsége a regionális kismedencei nyirokcsomókra vagy helyi kiújulásra (pl. hólyag, végbél) korlátozódik, nem jogosultak.

Kizárási kritériumok:

1. Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban (mCRPC) szenvedő betegek, akiknek több mint minimális tünete volt, vagy akiknek fájdalompontszáma egy 11 pontos (0-10) numerikus értékelési skálán >3 az elmúlt 7 napban.
2. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Azok a központi idegrendszeri áttétes betegek, akiket műtéttel és/vagy sugárterápiával kezeltek, akik nem szedik a glükokortikoidok farmakológiai dózisait, és akik neurológiailag stabilak, jogosultak.
3. Csontáttétek miatti közelgő csonttörés

4. A prosztatarákon kívül további rosszindulatú daganata is van, amely aktív kezelést igényel, kivéve a következők bármelyikét:

   • Megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák vagy bármilyen típusú in situ karcinóma
   • Megfelelően kezelt I. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg remisszióban van, és legalább 2 éve remisszióban van
   • Bármilyen egyéb daganatos megbetegedés, amelytől a beteg 5 évnél hosszabb ideig mentes a betegségtől, az orvosi monitorhoz kell fordulni, ha bármilyen kérdése van a kizárási feltétellel kapcsolatban.

5. Klinikailag jelentős szívbetegség, amely a következők bármelyikeként definiálható:

   • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok, beleértve a bradyarrhythmiát és/vagy az antiaritmiás kezelést igénylő személyeket (kivéve a béta-blokkolókat vagy a digoxint). A kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok nincsenek kizárva.
   • Veleszületett hosszú QT-szindróma
   • A Fredericia-képlettel korrigált QT-intervallum (QTcF) ≥450 msec a szűréskor (a kiindulási állapot háromszori elektrokardiogram (EKG) átlaga alapján). Ha a szívritmus-intervallumokkal (QTc) korrigált QT-intervallum megnyúlik szívritmus-szabályozóval vagy köteg-elágazás-blokkolással rendelkező betegnél, a beteget be lehet vonni a vizsgálatba, ha azt a Medical Monitor megerősíti.
   • Klinikailag jelentős szívbetegség vagy pangásos szívelégtelenség a kórtörténetében > New York Heart Association II. osztály vagy bal kamrai ejekciós frakció mérése
   • Nem kontrollált magas vérnyomás, mint 160 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás vagy 100 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, amelyet 2 egymást követő mérés igazolt az optimális orvosi kezelés ellenére.
   • Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érrendszeri baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt, katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint 1 hónappal a vizsgálat előtt jelentkezik vizsgálati gyógyszeres kezelés kezdete).
6. Részt vett egy vizsgálati gyógyszervizsgálatban a vizsgált gyógyszertől számított 5 felezési időn belül vagy a szűrőlátogatás után 4 héten belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb
7. Bármely megoldatlan Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) CTCAE-kritérium v5.0 >2. fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes kezelésből a szűrővizsgálaton. Nem zárják ki azokat a betegeket, akik az endokrin immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt jelenleg is hormonpótló terápiában részesülnek, és nincsenek klinikai tünetek.
8. Nem épült fel a közelmúltban történt nagy műtét vagy trauma után
9. A szűrővizsgálatot követő 2 héten belül vérátömlesztést kapott
10. Az agyalapi mirigy vagy a mellékvese működésének károsodása anamnézisében (pl. Addison-kór, Cushing-szindróma)
11. Abirateronnal, orteronellel vagy jelenlegi szisztémás ketokonazollal vagy bármely más CYP17 inhibitorral végzett kezelés. Kivétel: az 1. fázisú, D kiterjesztési csoportba tartozó betegek előzetes abirateront kaptak.
12. Jelenlegi kezelés enzalutamiddal, flutamiddal, nilutamiddal, bikalutamiddal vagy bármely más androgénreceptor (AR) blokkoló szerrel. Azoknál a betegeknél, akik antiandrogéneket vagy AR-blokkolókat kaptak, a szűrési látogatás előtt legalább 6 héttel abba kell hagyniuk a bikalutamid és ≥ 4 héttel más antiandrogén kezelést.
13. Előzetes ösztrogénkezelés az elmúlt 3 hónapban
14. A helyettesítő dózisoknál nagyobb szisztémás glükokortikoidok iránti igény; helyi, intraokuláris, inhalációs, intranazális vagy intraartikuláris glükokortikoidok alkalmazása megengedett.
15. Bármilyen növényi termék, amely csökkentheti a PSA-szintet (pl. fűrészpálma) előzetes használata a szűrési látogatást követő 30 napon belül. A páciensnek bele kell egyeznie, hogy a vizsgálatban való részvétele során nem használ ilyen növényi termékeket.
16. Biotin (azaz B7-vitamin) vagy biotint tartalmazó étrend-kiegészítők használata a napi megfelelő 30 µg-os bevitelnél [NIH-ODS 2021]. Megjegyzés: Azok a betegek, akik nagy dózisról napi 30 µg-os vagy annál kisebb dózisra váltanak, jogosultak a vizsgálatra.
17. Erős CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása szükséges.
18. Ismert túlérzékenység a PRL-02-vel, abirateronnal, abirateron-dekanoáttal, prednizonnal vagy dexametazonnal vagy bármely segédanyagával vagy összetevőivel szemben.
19. Bármilyen okból sárgasága vagy ismert aktív májbetegsége van, beleértve a hepatitis A-t (hepatitis A vírus immunglobulin M [IgM] pozitív), hepatitis B-t (hepatitis B vírus felületi antigén [HbsAg] pozitív) vagy hepatitis C-t (hepatitis C vírus [HCV] ] antitest pozitív, HCV ribonukleinsavval megerősítve).
20. Hemoglobin A1c (HbA1c) >10% a korábban diabetes mellitusszal diagnosztizált betegeknél. HbA1c >8% azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem diagnosztizálták a diabetes mellitusát. (A kizárt betegeket a beutaló és állapotuk javulásának bizonyítása után újra szűrhetik).
21. Humán immunhiány vírus (HIV+) által okozott ellenőrizetlen fertőzés. Kivétel: a jól kontrollált HIV-ben szenvedő betegek (pl. CD4 >350/mm3 és kimutathatatlan vírusterhelés) alkalmasak.
22. Testtömegindex >40 kg/m2.