Otevřená, multicentrická studie intramuskulárního depotního PRL-02 u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.
2. Mužští pacienti ve věku alespoň 18 let v době souhlasu.
3. Histologický průkaz adenokarcinomu prostaty.

4. Pacienti musí mít jeden z následujících zdokumentovaných stavů:

   • metastatický karcinom prostaty citlivý na kastraci (mCSPC);
   • kastračně senzitivní karcinom prostaty (CSPC) s biochemickým relapsem (s použitím definice progrese PSA pro karcinom prostaty pracovní skupiny 3 [PCWG3]) karcinomu prostaty;
   • kastračně senzitivní karcinom prostaty (CSPC) s oligometastatickým karcinomem prostaty (např. pozitivní pozitronová emisní tomografie (PET);
   • metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC);

   Pacienti vyšetřovaní podle dodatku 4 protokolu - Pacienti s jedním nebo více z následujících:

   • Počet CTC ≥5 buněk/7,5 ml krve při screeningu potvrzený centrální laboratoří
   • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 a cílová léze o velikosti ≥1 cm při screeningu
   • Hodnota PSA ≥2 ug/l (2 ng/ml) při screeningu
   • Expanzní skupiny D a E: mCRPC a předchozí expozice buď abirateronu nebo enzalutamidu
5. Podstoupil orchiektomii nebo probíhající terapii agonisty nebo antagonisty GnRH po dobu alespoň 1 měsíce před screeningovou návštěvou.
6. Hladina testosteronu v séru
7. Přiměřená svalová hmota pro intramuskulární injekci
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1.

9. Přiměřená rezerva kostní dřeně definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1500/µL
   • Destičky větší nebo rovné 100 000/µL
   • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
10. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 násobku horní hranice normálu (ULN) pro referenční laboratoř nebo vypočtená clearance kreatininu větší nebo rovna 50 ml/min, jak je stanoveno validovaným algoritmem pro výpočet clearance kreatininu.
11. Adekvátní jaterní funkce definovaná jako ALT a AST menší nebo rovno 2,5 x ULN a celkový bilirubin menší nebo rovný 1,5 x ULN. Výjimkou je zvýšený bilirubin sekundární k Gilbertově chorobě. Potvrzení Gilbertovy diagnózy vyžaduje: zvýšené hodnoty nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu; normální kompletní krevní obraz v předchozích 12 měsících, krevní nátěr a počet retikulocytů; normální aminotransferázy a alkalická fosfatáza v předchozích 12 měsících.
12. Sérový albumin vyšší nebo rovný 3 gm/dl a sérový draslík vyšší nebo rovný 3,5 mEq/l.
13. Pacienti, kteří jsou nesterilní a jsou heterosexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být ochotni používat vysoce účinné prostředky antikoncepce, jako je mužský kondom a spermicid, od okamžiku screeningu po celou dobu trvání screeningu. medikamentózní léčby a do 12 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.

14. Fáze 1 expanze skupiny D a E: Pacienti museli dříve dostávat abirateron nebo enzalutamid s dokumentovaným důkazem progrese s jedním nebo více z následujících:

    • Progrese PSA definovaná podle kritérií PCWG3 (Scher 2016) jako ≥ 2 výskyty stoupajícího PSA s minimálně 1 týdnem a koncentrací PSA ≥ 1 ng/ml, pokud je potvrzený vzestup PSA jediným měřítkem progrese NEBO zhoršení měřitelného onemocnění na počítačích tomografie (CT)/magnetická rezonance (MRI) podle kritérií RECIST v1.1 nebo alespoň jedna nová zdokumentovaná léze na kostním skenu.

15. Pacienti screenovaní podle dodatku 4 protokolu: Důkaz radiografické progrese metastatického onemocnění při vstupu do studie, podle hodnocení zkoušejícího, definovaného jako měřitelné onemocnění na CT/MRI podle RECIST v1.1 nebo alespoň jedna zdokumentovaná kostní léze na kostním skenu. Pacienti, jejichž onemocnění je omezeno na regionální pánevní lymfatické uzliny nebo místní recidivy (např. močový měchýř, konečník), nejsou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) více než minimálně symptomatickým nebo s hlášeným skóre bolesti na 11bodové (0-10) numerické stupnici hodnocení >3 za předchozích 7 dní.
2. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Vhodné jsou pacienti s metastázami do CNS, kteří byli léčeni chirurgicky a/nebo radiační terapií, kteří nemají farmakologické dávky glukokortikoidů a kteří jsou neurologicky stabilní.
3. Blížící se zlomenina kosti v důsledku kostních metastáz

4. Má známou další malignitu nad rámec rakoviny prostaty, která vyžadovala aktivní léčbu, s výjimkou některého z následujících:

   • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom jakéhokoli typu
   • Adekvátně léčená rakovina stadia I, z níž je pacient v současné době v remisi a je v remisi po dobu ≥ 2 let
   • Jakákoli jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu ≥ 5 let Lékařský monitor by měl být kontaktován s případnými dotazy týkajícími se tohoto vylučovacího kritéria.

5. Klinicky významné onemocnění srdce, definované jako kterékoli z následujících:

   • Klinicky významné srdeční arytmie včetně bradyarytmie a/nebo jedinců, kteří vyžadují antiarytmickou léčbu (s výjimkou betablokátorů nebo digoxinu). Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní nejsou vyloučeny.
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • QT interval korigovaný Fredericiným vzorcem (QTcF) ≥450 ms při screeningu (na základě průměru trojitých elektrokardiogramů [EKG] na začátku). Pokud je interval QT korigovaný na intervaly srdeční frekvence (QTc) prodloužen u pacienta s kardiostimulátorem nebo blokádou raménka, může být pacient zařazen do studie, pokud to potvrdí lékařský monitor.
   • Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání >Třída II podle New York Heart Association nebo měření ejekční frakce levé komory
   • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg, který byl potvrzen 2 po sobě jdoucími měřeními navzdory optimálnímu lékařskému řízení.
   • Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, ke které došlo > 1 měsíc před zahájení studijní medikace).
6. Účastnil se studie zkoumaného léku do 5 poločasů zkoušeného léku nebo do 4 týdnů od screeningové návštěvy, podle toho, co je kratší
7. Jakákoli nevyřešená kritéria CTCAE podle National Cancer Institute (NCI) v5.0 stupně >2 toxicity z předchozí protinádorové terapie při screeningové návštěvě. Pacienti, kteří dostávají pokračující substituční hormonální terapii pro endokrinní imunitu související AE bez klinických příznaků, nebudou vyloučeni.
8. Nezotavil se z nedávné velké operace nebo traumatu
9. Dostal krevní transfuzi do 2 týdnů od screeningové návštěvy
10. Anamnéza zhoršené funkce hypofýzy nebo nadledvinek (např. Addisonova choroba, Cushingův syndrom)
11. Předchozí léčba abirateronem, orteronelem nebo současná léčba systémovým ketokonazolem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem CYP17. Výjimka: pacienti ve fázi 1 expanzní skupiny D již dříve dostávali abirateron.
12. Současná léčba enzalutamidem, flutamidem, nilutamidem, bicalutamidem nebo jinými látkami blokujícími androgenní receptor (AR). Pacienti, kteří dostávali antiandrogeny nebo látky blokující AR, musí vysadit bicalutamid ≥ 6 týdnů a jiné antiandrogeny ≥ 4 týdny před screeningovou návštěvou.
13. Předchozí léčba estrogeny během předchozích 3 měsíců
14. Potřeba systémových glukokortikoidů vyšší než substituční dávky; je povoleno použití topických, intraokulárních, inhalačních, intranazálních nebo intraartikulárních glukokortikoidů.
15. Předchozí použití jakýchkoli rostlinných produktů, které by mohly snížit hladiny PSA (např. saw palmetto) do 30 dnů od screeningové návštěvy. Pacient musí souhlasit s tím, že nebude používat takové rostlinné produkty během účasti ve studii.
16. Užívání biotinu (tj. vitaminu B7) nebo doplňků obsahujících biotin vyšší než denní adekvátní příjem 30 µg [NIH-ODS 2021]. Poznámka: Pacienti, kteří přejdou z vysoké dávky na dávku 30 µg/den nebo méně, mají nárok na zařazení do studie.
17. Nutné současné užívání silných induktorů CYP3A4.
18. Známá přecitlivělost na PRL-02, abirateron, abirateron dekanoát, prednison nebo dexamethason nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku nebo složku.
19. Má žloutenku nebo známé aktuální aktivní onemocnění jater z jakékoli příčiny, včetně hepatitidy A (imunoglobulin M [IgM] pozitivní na virus hepatitidy A), hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HbsAg]) nebo hepatitidy C (virus hepatitidy C [HCV] ] pozitivní na protilátky, potvrzeno HCV ribonukleovou kyselinou).
20. Hemoglobin A1c (HbA1c) >10 % u pacientů s dříve diagnostikovaným diabetes mellitus. HbA1c >8 % u pacientů, jejichž diabetes mellitus nebyl dříve diagnostikován. (Vyloučení pacienti mohou být znovu vyšetřeni po doporučení a důkazech o lepší kontrole jejich stavu).
21. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV+). Výjimka: způsobilí jsou pacienti s dobře kontrolovaným HIV (např. CD4 >350/mm3 a nedetekovatelnou virovou zátěží).
22. Index tělesné hmotnosti >40 kg/m2.