Estudo aberto e multicêntrico do depósito intramuscular de PRL-02 em pacientes com câncer de próstata avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino com pelo menos 18 anos de idade ou mais no momento do consentimento.
3. Evidência histológica de adenocarcinoma de próstata.

4. Os pacientes devem ter uma das seguintes condições documentadas:

   • Cancro da próstata metastático sensível à castração (mCSPC);
   • Câncer de próstata sensível à castração (CSPC) com recidiva bioquímica (usando a definição de progressão do PSA do Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) de câncer de próstata;
   • Câncer de próstata sensível à castração (CSPC) com câncer de próstata oligometastático (por exemplo, Tomografia por emissão de pósitrons (PET) positiva);
   • Cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC);

   Doentes rastreados ao abrigo da alteração 4 do protocolo - Doentes com um ou mais dos seguintes:

   • Contagem de CTC de ≥5 células/7,5 mL de sangue na triagem confirmada pelo laboratório central
   • Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 e uma lesão alvo ≥1 cm de tamanho na triagem
   • Valor de PSA ≥2 µg/L (2 ng/mL) na triagem
   • Grupos de expansão D e E: mCRPC e exposição prévia a abiraterona ou enzalutamida
5. Foi submetido a orquiectomia ou terapia com agonista ou antagonista de GnRH em andamento por pelo menos 1 mês antes da visita de triagem.
6. Um nível sérico de testosterona
7. Massa muscular adequada para uma injeção intramuscular
8. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.

9. Reserva adequada de medula óssea definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/µL
   • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/µL
   • Hemoglobina maior ou igual a 9gm/dL
10. Função renal adequada definida como uma creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior do normal (ULN) para o laboratório de referência ou uma depuração de creatinina calculada maior ou igual a 50 mL/min, conforme determinado por um algoritmo validado para calcular a depuração de creatinina.
11. Função hepática adequada definida como ALT e AST menor ou igual a 2,5 x LSN e bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x LSN. Exceto para bilirrubina elevada secundária à doença de Gilbert. A confirmação do diagnóstico de Gilbert requer: valores elevados de bilirrubina não conjugada (indireta); hemograma completo normal nos últimos 12 meses, esfregaço sanguíneo e contagem de reticulócitos; aminotransferases e fosfatase alcalina normais nos últimos 12 meses.
12. Albumina sérica maior ou igual a 3gm/dL e potássio sérico maior ou igual a 3,5 mEq/L.
13. Pacientes não estéreis e heterossexuais com uma parceira com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um meio contraceptivo altamente eficaz, como preservativo masculino mais espermicida, desde o momento da triagem até a duração total do tratamento medicamentoso e até 12 semanas após a dose final do medicamento em estudo.

14. Fase 1 Expansão Grupos D e E: Os pacientes devem ter recebido previamente abiraterona ou enzalutamida, respectivamente, com evidência documentada de progressão com um ou mais dos seguintes:

    • Progressão do PSA definida pelos critérios do PCWG3 (Scher 2016) como ≥2 ocorrências de aumento do PSA com um mínimo de 1 semana e uma concentração de PSA de ≥1 ng/mL se o aumento confirmado do PSA for a única medida de progressão OU piora da doença mensurável no computador tomografia (TC)/ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST v1.1 ou pelo menos uma nova lesão documentada em uma cintilografia óssea.

15. Pacientes rastreados de acordo com a Emenda 4 do Protocolo: Evidência de progressão radiográfica de doença metastática na entrada do estudo, conforme avaliada pelo investigador, definida como doença mensurável em CT/MRI por RECIST v1.1 ou pelo menos uma lesão óssea documentada em uma cintilografia óssea. Pacientes cuja doença é limitada a linfonodos pélvicos regionais ou recorrência local (por exemplo, bexiga, reto) não são elegíveis.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) mais do que minimamente sintomático ou com uma pontuação de dor relatada em uma escala de classificação numérica de 11 pontos (0 a 10) de > 3 nos últimos 7 dias.
2. Conhecidas metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC que foram tratados com cirurgia e/ou radioterapia, que estão sem doses farmacológicas de glicocorticóides e que estão neurologicamente estáveis ​​são elegíveis.
3. Fratura óssea iminente devido a metástases ósseas

4. Tem uma malignidade adicional conhecida além do câncer de próstata que requer tratamento ativo, com exceção de qualquer um dos seguintes:

   • Carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ de qualquer tipo
   • Câncer de Estágio I adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão e está em remissão por ≥2 anos
   • Qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥5 anos O Monitor Médico deve ser contatado para qualquer dúvida sobre este critério de exclusão.

5. Doença cardíaca clinicamente significativa, definida como qualquer uma das seguintes:

   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmia e/ou indivíduos que necessitam de terapia antiarrítmica (excluindo betabloqueadores ou digoxina). Indivíduos com fibrilação atrial controlada não são excluídos.
   • Síndrome do QT longo congênito
   • Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fredericia (QTcF) ≥450 ms na triagem (com base na média de eletrocardiogramas triplicados [ECGs] na linha de base). Se o intervalo QT corrigido para intervalos de frequência cardíaca (QTc) for prolongado em um paciente com marca-passo ou bloqueio de ramo, o paciente poderá ser inscrito no estudo se confirmado pelo Monitor Médico.
   • História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > Classe II da New York Heart Association ou medição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo de
   • Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg, confirmada por 2 medições sucessivas, apesar do tratamento médico ideal.
   • Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratada ocorrendo > 1 mês antes do início da medicação do estudo).
6. Participou de um estudo de medicamento experimental dentro de 5 meias-vidas do medicamento experimental ou dentro de 4 semanas da visita de triagem, o que for mais curto
7. Qualquer critério não resolvido do National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 Grau > 2 toxicidade de terapia anticancerígena anterior na visita de triagem. Os pacientes que recebem terapia hormonal de reposição contínua para EAs relacionados à imunidade endócrina sem sintomas clínicos não serão excluídos.
8. Não se recuperou de uma grande cirurgia recente ou trauma
9. Recebeu uma transfusão de sangue dentro de 2 semanas da visita de triagem
10. Histórico de disfunção da hipófise ou da glândula adrenal (por exemplo, doença de Addison, síndrome de Cushing)
11. Tratamento prévio com abiraterona, orteronel ou tratamento atual com cetoconazol sistêmico ou qualquer outro inibidor do CYP17. Exceção: os pacientes do Grupo D de Expansão da Fase 1 terão recebido abiraterona anteriormente.
12. Tratamento atual com enzalutamida, flutamida, nilutamida, bicalutamida ou qualquer outro agente bloqueador do receptor androgênico (AR). Os pacientes que receberam antiandrogênios ou agentes bloqueadores de AR devem ter descontinuado a bicalutamida ≥6 semanas e outros antiandrogênios ≥4 semanas antes da visita de triagem.
13. Tratamento prévio com estrogênios nos últimos 3 meses
14. Necessidade de glicocorticoides sistêmicos maior que as doses de reposição; é permitido o uso de glicocorticóides tópicos, intraoculares, inalatórios, intranasais ou intra-articulares.
15. Uso prévio de quaisquer produtos fitoterápicos que possam diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto) dentro de 30 dias da visita de triagem. O paciente deve concordar em não usar tais produtos fitoterápicos durante a participação no estudo.
16. Uso de biotina (ou seja, vitamina B7) ou suplementos contendo biotina acima da ingestão diária adequada de 30 µg [NIH-ODS 2021]. Observação: Os pacientes que mudam de uma dose alta para uma dose de 30 µg/dia ou menos são elegíveis para entrar no estudo.
17. Necessário uso concomitante de indutores fortes de CYP3A4.
18. Hipersensibilidade conhecida a PRL-02, abiraterona, decanoato de abiraterona, prednisona ou dexametasona ou a qualquer um de seus excipientes ou componentes.
19. Tem icterícia ou doença hepática ativa conhecida por qualquer causa, incluindo hepatite A (imunoglobulina M [IgM] do vírus da hepatite A positiva), hepatite B (antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HbsAg] positivo) ou hepatite C (vírus da hepatite C [HCV) ] anticorpo positivo, confirmado por ácido ribonucleico HCV).
20. Hemoglobina A1c (HbA1c) >10% em pacientes previamente diagnosticados com diabetes mellitus. HbA1c >8% em pacientes cujo diabetes mellitus não foi previamente diagnosticado. (Os pacientes excluídos podem ser rastreados novamente após encaminhamento e evidência de melhor controle de sua condição).
21. Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV+). Exceção: pacientes com HIV bem controlado (por exemplo, CD4 >350/mm3 e carga viral indetectável) são elegíveis.
22. Índice de massa corporal >40 kg/m2.